Scade il 21 marzo prossimo la deadline per effettuare l’analisi di rischio sugli eccipienti utilizzati per la produzione dei medicinali prevista dalla linea guida europea 2015/C 95/02. La nuova normativa ha coinvolto i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC) dei prodotti medicinali in un impegnativo sforzo per valutare il livello di qualità e sicurezza degli eccipienti farmaceutici utilizzati per le proprie produzioni.

Farmaci. Analisi di rischio sugli eccipienti
La linea guida europea 2015/C95/02 richiede ai titolari di AIC di effettuare un’analisi di rischio sugli eccipienti

Analisi di rischio, GMP e vantaggi competitivi

Una valutazione del rischio che deve riguardare l’intero ciclo di vita del farmaco e che parte dalla qualificazione del fornitore della sostanza utilizzata come eccipiente, in modo simile a già quanto in atto per i principi attivi. L’obiettivo che il legislatore europeo ha voluto perseguire tramite la pubblicazione della Linea guida sull’analisi di rischio per gli eccipienti è l’estensione delle modalità di valutazione del rischio associato al prodotto, tipiche delle Good manufacturing practices (GMP) e dalle Good distribution practices (GDP) già in uso per gli API e i prodotti finiti, anche alla catena di fornitura degli eccipienti, anche se in modo meno rigido.

L’impostazione generale della Linea guida segue fedelmente quello che è ormai il framework di riferimento generale accettato dai regolatori europei in materia di risk assessment, che prevede criteri generali, e non regole rigide, che devono ispirare l’operato delle aziende. «Sta all’azienda darsi le regole in base ai rischi rilevati – sottolinea Marco Vassallo, coordinatore del Comitato Tecnico di MAPIC -. In questo modo s’investono soldi, fatica e lavoro solo dov’è necessario».

La profonda conoscenza dei processi e dei prodotti dal punto di vista del principio attivo da oggi deve essere integrata con tutti i dati relativi agli eccipienti: un requisito che potrebbe rappresentare un interessante fattore competitivo per l’industria italiana dei Fine Chemicals, che già ora si contraddistingue rispetto ai competitor a minor costo grazie all’elevata qualità della produzione. «Si comincia a differenziare l’industria ‘buona’ da quella ‘cattiva’: se si lasciano non regolamentati questi aspetti, c’è il rischio che si acquisti l’eccipente in paesi extra-europei a un quarto del prezzo, a discapito della sicurezza», sottolinea Vassallo.

L’impatto per le aziende farmaceutiche

I produttori di farmaci si sono trovati a dover fronteggiare attività aggiuntive per effettuare l’analisi di rischio sugli eccipienti: un compito che poteva inizialmente apparire eccessivamente oneroso, ma che alla resa dei conti si è per lo più rilevato un prezioso strumento per giungere alla piena comprensione e ottimizzazione dei propri processi produttivi. Molte delle informazioni richieste sugli eccipienti, infatti, erano già nella disponibilità delle aziende titolari di AIC, anche se in modo disomogeneo, e si è trattato di coagularle meglio in una forma più organizzata. Le informazioni mancanti devono essere richieste ai fornitori degli eccipienti.

Alessandro Regola
Alessandro Regola

«Abbiamo un riferimento che ci guida nella valutazione dell’idoneità degli eccipienti e del livello di GMP che dobbiamo richiedere ai fornitori», commenta Alessandro Regola, responsabile della Quality Unit di Bayer HealthCare Manufacturing e della Commissione Qualità dell’Associazione Farmaceutici Industria (AFI).

Le difficoltà che le aziende farmaceutiche si sono trovate ad affrontare per farsi trovare pronte alla scadenza del 21 marzo dipendono in gran parte dalla tipologia di produzione (mono- o pluri-prodotto) e dal numero di fornitori e di eccipienti da validare. «Almeno la prima valutazione del rischio va fatta comunque su tutti i prodotti, poi ci sarà una priorità di azione in funzione del rischio, che dipende dal portafoglio prodotti delle aziende», aggiunge Regola.

Nel caso in cui l’analisi di rischio sull’eccipiente abbia riscontrato dei problemi, il titolare di AIC deve richiedere al fornitore di attivare le opportune azioni di mitigazione e correzione. Tale attività non può prescindere da una solida e fattiva comunicazione e collaborazione tra il produttore del farmaco e il fornitore dell’eccipiente. «Se un fornitore non consente l’audit, ad esempio, abbiamo delle difficoltà ad accertare il grado di rispetto delle GMP; possiamo usare strumenti alternativi come i questionari, ma il grado di rilevamento è diverso», commenta Alessandro Regola.

L’impatto per i produttori di eccipienti

La linea guida non ha trovato impreparati neanche i fornitori di eccipienti, già abituati a condurre analisi del rischio nell’ambito di altri sistemi di normazione quali, ad esempio, i sistemi qualità secondo ISO 9000 o le buone pratiche di fabbricazione per uso cosmetico o alimentare.

Vincenzo Rialdi

«Anche la nuova versione della ISO 9000 abbandona le azioni preventive a favore del risk assessment di tutto il sistema e in modo particolare delle criticità; inoltre, tutte le GMP del nostro settore già prevedono tanto il risk assessment quanto la gestione del change control», spiega Vincenzo Rialdi, past-president di MAPIC – Federchimica, il gruppo che riunisce i produttori di materie prime per l’industria cosmetica e additivi per l’industria cosmetica e farmaceutica.

L’incrocio tra le diverse normative è facilitato dal capitolo 3.3 della linea guida, che specifica che in fase di valutazione del rischio si debba tener conto delle certificazioni di qualità e della conformità ad altre norme di settore di cui già dispone il fabbricante dell’eccipiente, come ad esempio lo standard di buona fabbricazione IPEC-PQG per gli eccipienti farmaceutici.

I problemi da fronteggiare

Il capitolo 2.6 della Linea guida specifica i requisiti minimi che il processo di produzione dell’eccipiente deve soddisfare. Quando Linea guida è stata emessa, uno dei rischi principali che si ritenevano poter scaturire dall’analisi di rischio sugli eccipienti era la possibilità che alcuni prodotti andassero fuori produzione a causa delle eccessive richieste che i fornitori avrebbero dovuto fronteggiare per adeguarsi ai requisiti GMP e che avrebbero potuto comportare la perdita della convenienza economica della produzione. Il manifestarsi di questa evenienza potrebbe comportare per il titolare AIC un rischio particolarmente elevato nel caso non sia possibile reperire un fornitore alternativo e si debba quindi cambiare la formulazione del prodotto medicinale, con conseguente variazione del dossier regolatorio. «Non mi aspetto che ci possano essere grandi variazioni nelle nostre formulazioni. Potrebbe emergere piuttosto qualche lacuna nel livello di GMP necessario da parte del produttore dell’eccipiente», commenta il responsabile della Quality Unit di Bayer HealthCare.

Un altro punto importante della valutazione del rischio riguarda il “grado” dell’eccipiente: se i prodotti iniettabili sono formulati con eccipienti pharma grade, lo stesso potrebbe, ad esempio, non essere vero per i prodotti topici, che potrebbero utilizzare eccipienti di grado cosmetico. In questo caso, l’analisi di rischio a matrice si dovrebbe basare sul “worst case”.

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