Tumore del polmone: ceritinib in prima linea raggiunge una sopravvivenza libera da progressione di 16,6 mesi in pazienti con carcinoma NSCLC avanzato ALK+.
Novartis ha annunciato i risultati dello studio ASCEND-4, condotto su pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato positivo per ALK. I pazienti trattati in prima linea con ceritinib hanno ottenuto una sopravvivenza libera da progressione di 16,6 mesi, rispetto a 8,1 mesi dei pazienti trattati in prima linea con chemioterapia standard più mantenimento.
I pazienti senza metastasi cerebrali al momento della diagnosi, hanno evidenziato una sopravvivenza mediana libera da progressione di 26,3 mesi, la più lunga osservata in uno studio globale di fase III nel NSCLC ALK+.
I pazienti nel braccio di ceritinib con metastasi cerebrali significative hanno avuto un tasso di risposta intracranica superiore al 70%.
«La risposta dei pazienti nel setting di prima linea è elevata e durevole – afferma Bruno Strigini, CEO Novartis Oncology. – Sulla base di questi risultati, Novartis sta avviando in tutto il mondo il confronto con le autorità regolatorie riguardo a questa possibile indicazione di ceritinib per migliorare ulteriormente i risultati per i pazienti con NSCLC avanzato ALK+».
I risultati sono stati presentati durante il Simposio Presidenziale nel corso della 17° Conferenza Mondiale sul cancro del polmone (WCLC), organizzata a Vienna dall’Associazione Internazionale per lo Studio del Cancro al Polmone (IASLC).
«Questi dati dimostrano la capacità di ceritinib, assunto come primo inibitore di ALK in alternativa a un trattamento di chemioterapia, di più che raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati – afferma il coordinatore del trial Gilberto de Castro Jr., direttore di Oncologia Toracica e Tumori della Testa e del Collo, Servizio di Oncologia Clinica dell’Istituto del Cancro di San Paolo (ICESP), Brasile. – Per i medici costantemente impegnati a prolungare la risposta dei pazienti al trattamento nel setting di prima linea, i risultati di ASCEND-4 sono di grande interesse».
Ceritinib per il tumore del polmone
Ceritinib (Zykadia™) è un inibitore selettivo per via orale della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), un gene che può fondersi con altri per formare un’anomala proteina di fusione. Questa favorisce lo sviluppo e la crescita di alcuni tipi di tumori compreso il cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC).
Ceritinib ha ottenuto in Europa l’approvazione condizionata per il trattamento dei pazienti adulti con NSCLC avanzato ALK+ trattati precedentemente con crizotinib.
Negli Stati Uniti, ceritinib ha ottenuto l’approvazione accelerata per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico ALK+ che sono progrediti o che sono intolleranti a crizotinib.
Ceritinib è approvato attualmente in 55 Paesi nel mondo.
Lo studio ASCEND-4
ASCEND-4 è un trial clinico globale di fase III randomizzato, in aperto, controllato, multicentrico, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di ceritinib rispetto alla chemioterapia standard, compreso il mantenimento, in pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) allo stadio IIIB o IV che non avevano ricevuto nessuna precedente terapia per la loro malattia in stato avanzato.
Dei 376 pazienti, 189 (59 con metastasi cerebrali) erano stati randomizzati con ceritinib e 187 (62 con metastasi cerebrali) con la chemioterapia. Tra i pazienti randomizzati al braccio di chemioterapia, 105 (60%) hanno ricevuto un inibitore di ALK come primo trattamento dopo la chemioterapia.
I pazienti hanno ricevuto ogni giorno per via orale ceritinib da 750 mg oppure chemioterapia standard a base di pemetrexed platino doublet (pemetrexed 500 mg/m2 più cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC 5-6) per 4 cicli seguiti dal mantenimento con pemetrexed.
I risultati dello studio ASCEND-4
I pazienti trattati in prima linea con ceritinib hanno ottenuto una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 16,6 mesi (intervallo di sicurezza 95% [CI]: 12,6, 27,2), rispetto a 8,1 mesi (95% CI: 5,8, 11,1) dei pazienti trattati in prima linea con chemioterapia standard più mantenimento.
Questo dato corrisponde a un valore del 45% in termini di riduzione del rischio di progressione della malattia (hazard ratio [HR] = 0,55 p <0,001).
I dati generali di sopravvivenza, endpoint secondario chiave dello studio, non sono ancora disponibili; in ogni caso è stato osservato un trend positivo a favore di ceritinib, nonostante il 72,4% dei pazienti nel braccio chemioterapico avesse ricevuto come primo trattamento un inibitore di ALK dopo la sospensione della chemioterapia.
Gli endpoint secondari pre-specificati che dimostrano l’efficacia di ceritinib nei pazienti con NSCLC avanzato ALK+, comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di risposta obiettiva intracranica (OIRR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e la durata della risposta (DoR).
I pazienti trattati con ceritinib hanno evidenziato un ORR del 72,5% (95% CI: 65,5, 78,7) rispetto al 26,7% (95% CI: 20,5, 33,7) dei pazienti trattati con la chemioterapia standard.
Inoltre, i pazienti con metastasi cerebrali misurabili hanno sperimentato con ceritinib un OIRR del 72,7% (95% CI: 49,8, 89,3, n=22) rispetto al 27,3% di quelli trattati con chemioterapia.
I pazienti senza metastasi cerebrali allo screening hanno fatto registrare una sopravvivenza senza progressione di 26,3 mesi (95% CI: 15,4, 27,7, n=130) rispetto a 8,3 mesi (95% CI: 6,0, 13,7, n=125) con la chemioterapia standard.
Inoltre, i pazienti trattati con ceritinib hanno evidenziato un DCR dell’84,7% (95% CI: 78,7, 89,5) e DoR di 23,9 mesi (95% CI: 16,6, non stimabile). I risultati dello studio sono stati valutati da una commissione di controllo indipendente in cieco (BIRC).
I pazienti trattati con ceritinib hanno riportato anche un migliore stato di salute generale e il miglioramento dei sintomi specifici del cancro al polmone rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia standard.
Il profilo di sicurezza di ceritinib nello studio ASCEND-4, è coerente con il profilo di sicurezza precedentemente riportato nei pazienti con NSCLC avanzato ALK+.
I più comuni eventi avversi (AEs) che si sono verificati in più del 50% dei pazienti trattati con ceritinib sono stati: diarrea (84,7%), nausea (68,8%), vomito (66,1%), aumento di ALT (60,3%) e aumento di AST (52,9%), che erano per lo più di grado 1 e 2 e sono stati gestiti con interruzione o riduzione del dosaggio, e terapia concomitante. Non sono stati rilevati nuovi o inaspettati problemi di sicurezza.
Altre ricerche su ceritinib
Novartis ha presentato una prima ricerca sul profilo farmacocinetico (PK) di ceritinib 450 mg o 600 mg assunto con un pasto a basso contenuto di grassi, rispetto a ceritinib 750 mg da assumere a digiuno, come attualmente indicato.
La prima parte di questo studio di fase I prospettico, in aperto, multicentrico, ha evidenziato che rispetto ai pazienti che avevano assunto ceritinib 750 mg a digiuno, il braccio ceritinib 450 mg a stomaco pieno ha mostrato livelli comparabili di biodisponibilità nel profilo farmacocinetico allo steady-state, mentre il braccio di 600 mg a stomaco pieno ha mostrato approssimativamente il 25% in più di biodisponibilità allo steady-state.
Inoltre, i dati di sicurezza preliminari hanno rilevato che la frequenza generale di eventi avversi (AEs) tra i due gruppi risulta simile; tuttavia l’incidenza degli eventi avversi gastrointestinali (diarrea, nausea o vomito) è risultata più bassa nel gruppo ceritinib 450 mg, che avevano assunto un pasto a basso contenuto di grasso, con nessun evento avverso di grado 3/4.
Questo studio è in corso e continua ad arruolare nella II parte i pazienti naive al trattamento, per valutare l’efficacia attraverso i tre bracci di trattamento e i follow-up di sicurezza.
Articoli corerlati
Associazione nintedanib/docetaxel per adenocarcinoma polmonare NSCLC
Aggiornamento del RCP di pembrolizumab per il carcinoma polmonare
Pembrolizumab per il tumore del polmone avanzato vs chemioterapia
Afatinib vs gefitinib per carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR+
BI 1482694 per carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato
