AbbVie ha annunciato che la Commissione Europea (CE) ha concesso l’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio di venetoclax (Venclyxto™) in monoterapia per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) in pazienti adulti:

  • con delezione del cromosoma 17p o mutazione del gene TP53 che non sono idonei a ricevere il trattamento con un inibitore della via del recettore delle cellule B o nei quali è fallita tale terapia,
  • senza la delezione del cromosoma 17p o mutazione del gene TP53 per i quali è fallita sia la chemioimmunoterapia sia la terapia con un inibitore della via recettore delle cellule B.
venetoclax
Concessa dalla Commissione Europea l’Autorizzazione Condizionata all’Immissione in Commercio per venetoclax (Venclyxto™) di AbbVie, come monoterapia per il trattamento della Leucemia Linfatica Cronica

La Commissione Europea ha approvato venetoclax come medicinale orale first-in-class che prevede una sola somministrazione giornaliera, in grado di inibire in maniera selettiva la funzione della proteina BCL-2. Tale proteina previene la morte naturale di alcuni tipi di cellule, incluse le cellule cancerose.

L’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio viene concessa a un medicinale che risolve bisogni medici insoddisfatti, quando il beneficio della sua immediata disponibilità per i pazienti superi il rischio inerente la mancanza di dati completi.

«L’approvazione a livello europeo di Venclyxto rappresenta un importante passo in avanti per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica in Europa – ha affermato Richard Gonzalez, CEO di AbbVie. – AbbVie è da sempre all’avanguardia nella ricerca di agenti in grado di bloccare l’attività della proteina BCL-2 e, come primo inibitore della proteina BCL-2 approvato in Europa, Venclyxto conferma l’impegno di AbbVie a sviluppare medicinali antitumorali in grado di dare una risposta a esigenze tuttora irrisolte».

«I risultati generati dal suo programma di sperimentazione clinica hanno dimostrato che Venclyxto è in grado di offrire tassi importanti di risposta globale sia nei pazienti con CLL e delezione 17p o mutazione del gene TP53 che nei soggetti senza delezione 17p o mutazione TP53 per cui il trattamento pregresso sia fallito – ha spiegato Stephan Stilgenbauer, Ulm University, Germania, medico sperimentatore nell’ambito del programma di sviluppo di Venclyxto. – Nonostante l’importanza dei progressi terapeutici raggiunti negli ultimi anni per i pazienti che in Europa convivono con LLC, permane ancora l’esigenza di nuove opzioni di trattamento».

«L’approvazione di Venclyxto rappresenta un’innovazione per quanto riguarda le opzioni di trattamento per i pazienti affetti da LLC che presentano la delezione del cromosoma 17p oppure la mutazione del gene TP53, che si trovano ad affrontare una prognosi generalmente sfavorevole – ha sottolineato Michael Severino, executive vice president di ricerche sviluppo e direttore scientifico di AbbVie. – Con questa approvazione, siamo in grado di proporre una nuova opzione di trattamento ai pazienti di diversi paesi nel mondo che hanno forme di cancro difficili da trattare».

Venetoclax (Venclyxto)

Venetoclax è un inibitore selettivo della proteina BCL-2 (B-cell lymphoma-2), attualmente oggetto di valutazione per il trattamento di diverse malattie oncoematologiche.

La proteina  BCL-2 impedisce l’apoptosi (morte cellulare programmata) di alcune cellule, fra le quali i linfociti, e può essere sovraespressa in alcune malattie tumorali.

Venetoclax si somministra una volta al giorno per via orale.

Venetoclax è il primo inibitore della proteina BCL-2 approvato in Europa.

Venetoclax è stato sviluppato da AbbVie e Genentech (del gruppo Roche), ed è commercializzato congiuntamente dalle due aziende farmaceutiche negli Stati Uniti e da AbbVie nel resto del mondo. Le due aziende farmaceutiche proseguono insieme il proprio impegno nella ricerca sulla proteina BCL-2 con venetoclax, che è attualmente nella Fase III di sperimentazione clinica per il trattamento della leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria, oltre ad essere oggetto di sperimentazione per altre malattie tumorali.

A Ottobre 2016, AbbVie aveva annunciato il rilascio da parte del comitato europeo CHMP (European Committee for Medicinal Products for Human Use) del parere favorevole rispetto all’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio per Venclyxto. Inoltre, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha riconosciuto a Venclyxto la designazione di farmaco orfano per il trattamento del mieloma multiplo, oltre che del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).

L’EMA aveva in precedenza concesso la designazione di farmaco orfano a Venclyxto per il trattamento di CLL e per il trattamento della leucemia mieloide acuta (AML), la forma più comune di leucemia acuta negli adulti.

La designazione di farmaco orfano viene concessa alle terapie che intendono trattare, prevenire o diagnosticare malattie potenzialmente fatali che colpiscono non più di 5 persone su 10000 nell’Unione Europea e per le quali non esiste alcuna terapia soddisfacente. Tali terapie devono inoltre offrire benefici significativi ai pazienti colpiti dalla malattia.

Ad Aprile 2016, l’agenzia statunitense FDA (Food and Drug Administration) ha approvato venetoclax compresse, mediante iter abbreviato per il trattamento di pazienti con LLC e delezione del cromosoma 17p rilevata da un test approvato dalla stessa FDA, che abbiano ricevuto almeno una terapia pregressa. Poiché l’agenzia  FDA ha approvato questa indicazione mediante un iter accelerato ed in base al tasso globale di risposta, il mantenimento dell’approvazione potrebbe dipendere dalla verifica e descrizione dei benefici clinici ottenuti mediante una sperimentazione confermativa.

Programma di sviluppo clinico di venetoclax

Nell’ambito di una sperimentazione clinica di Fase II con Venclyxto in 107 pazienti con CLL con delezione del cromosoma 17p preventivamente trattati, è stato rilevato un tasso di risposta globale del 79%.

In un altro studio clinico di Fase II con Venclyxto in 64 pazienti con CLL in cui era fallita una pregressa terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B, il tasso di risposta globale è stato del 64%

Studio 1: Pazienti con LLC e delezione del cromosoma 17p precedentemente trattati

La sicurezza e l’efficacia di venetoclax sono state valutate da una sperimentazione multicentrica in aperto e braccio singolo condotta su 107 pazienti (coorte principale) con LLC e delezione 17p che avevano ricevuto un trattamento pregresso e su ulteriori 51 pazienti arruolati in una coorte di espansione per la valutazione della sicurezza.

La sperimentazione prevedeva un periodo di titolazione della dose della durata di 4-5 settimane, con dose iniziale di 20 mg, e incrementi a 50 mg, 100 mg, 200 mg fino a raggiungere la dose finale di 400 mg una volta al giorno. I pazienti hanno continuato a ricevere venetoclax 400 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La durata mediana del trattamento al momento della valutazione è risultata essere di 12 mesi (range: da 0 a 22 mesi) per la coorte principale. La durata mediana del trattamento per le coorti aggregate (coorte principale più coorte di espansione, N=158) è stata di 25 mesi (range: da 0,5 a 50 mesi). La coorte principale è stata valutata da un comitato indipendente, mentre le coorti aggregate sono state valutate dai ricercatori.

I risultati mostrano:

  • L’endpoint primario di efficacia, il tasso globale di risposta (overall response rate, ORR), è risultato essere del 79% (95% di Intervallo di Confidenza [CI]: 70,5, 86,6) nelle coorti aggregate.
  • Il valore mediano della durata della risposta (duration of response, DOR) non è stato raggiunto nella coorte principale ed è stato di 27,5 mesi (95% CI: 21,9, NR) per le coorti aggregate.
  • Il valore mediano della sopravvivenza libera da progressione (PFS) non è stato raggiunto nella coorte principale ed è risultato essere 27,2 mesi per le coorti aggregate.
  • La remissione completa (CR) più la remissione completa con un recupero midollare incompleto (Cri) è stata ottenuta dal 7% dei pazienti nella coorte principale e dal 18% dei pazienti nelle coorti aggregate.
  • La remissione parziale (PR) è stata ottenuta nel 69% dei pazienti nella coorte principale e dal 53% dei pazienti nelle coorti aggregate.
  • La remissione nodulare parziale (nPR) è stata raggiunta dal 3% dei pazienti nella coorte principale e dal 6% dei pazienti nelle coorti aggregate.
  • La malattia minima residua (MRD) è stata rilevata in 93 pazienti su 158 che avevano raggiunto la CR, Cri o nPR con Venclyxto. Lo stato di negatività per la MRD nel sangue periferico è stata rilevato nel 27% dei pazienti (41/158), incluso 15 pazienti che erano MRD negativi nel midollo osseo. Lo stato di negatività per la MRD è un endpoint esplorativo.

Studio 2: Pazienti con LLC per i quali era fallita una terapia pregressa con un inibitore del recettore delle cellule B

La sicurezza e l’efficacia di venetoclax sono state valutate in uno studio di Fase II in aperto, multicentrico, non randomizzato. Questa sperimentazione aveva arruolato pazienti con LLC per i quali era fallito un trattamento pregresso con ibrutinib (mediana di 4 trattamenti pregressi [range: da 1 a 12]), oppure idelalisib (mediana di 3 trattamenti pregressi [range: da 1 a 11]).

I pazienti hanno ricevuto venetoclax in base aallo schema raccomandato di titolazione della dose e hanno continuato a ricevere venetoclax 400 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Al momento di cut-off dei dati, i pazienti arruolati e trattati con venetoclax erano 64, 43 dei quali avevano ricevuto in precedenza ibrutinib (Braccio A) e 21 avevano ricevuto idelalisib (Braccio B).  In precedenza si era manifestata recidiva in corso di trattamento o refrattarietà al trattamento con ibrutinib nel 91% dei pazienti del Braccio A (39/42) e al trattamento con idelalisib nel 67% dei pazienti nel Braccio B (14/21).

Sono state rilevate le seguenti aberrazioni cromosomiche: delezione 11q (30%, 19/62), delezione 17p (36%, 23/61), mutazione TP53 (26%, 16/61) e IgVH senza mutazione (86%, 36/42). Al momento della valutazione, la durata mediana del trattamento con venetoclax è risultata essere di 11,7 mesi (range: da 0,1 a 17,9 mesi).

I risultati mostrano:

  • L’endpoint primario di efficacia ORR è risultato essere del 67% nel Braccio A (95% CI: 51,5, 80,9), del 57% nel Braccio B (95% CI: 34, 78,2) e del 64% (95% CI: 51,1, 75,7) nella popolazione totale dello studio. I dati di efficacia sono stati ulteriormente valutati da un comitato indipendente dei revisori (IRC) che dimostra un ORR combinato del 67% (Braccio A: 70%, Braccio B: 62%).
  • Il parametro ORR per i pazienti con delezione 17p /mutazione TP53 è stato del 71% (15/21) (95% CI: 47,8, 88,7) nel Braccio A e del 50% (1/2) (95% CI: 1,3, 98,7) nel Braccio B.
  • Per i pazienti senza delezione 17p /mutazione TP53, il parametro ORR è risultato del 68% (15/22) (95% CI: 47,8, 88,7) nel Braccio A e del 63% (12/19) (95% CI: 38,4, 83,7) nel Braccio B.
  • Il valore mediano dei parametri PFS e DOR non è stato raggiunto con un follow-up mediano pari a circa 12 mesi per il Braccio A e di 9 mesi per il Braccio B.
  • CR più Cri è stato raggiunto nel 7% dei pazienti nel Braccio A e 14% nel Braccio B e nel 9% dei pazienti nella popolazione totale.
  • La PR è stata raggiunta nel 56% dei pazienti nel Braccio A e nel 43% dei pazienti nel Braccio B e nel 52% dei pazienti nella popolazione totale.
  • La nPR è stata raggiunta nel 5% dei pazienti nel Braccio A e nello 0% dei pazienti nel Braccio B e nel 3% dei pazienti nella popolazione totale.

Profilo di sicurezza di venetoclax

Il profilo di sicurezza di venetoclax si basa sui dati aggregati generati da 296 pazienti trattati nell’ambito di due sperimentazioni di Fase II e di una sperimentazione di Fase I. A livello globale, le sperimentazioni hanno arruolato pazienti con LLC mai trattati in precedenza, fra cui 188 pazienti con delezione 17p e 92 pazienti per cui era fallito un trattamento pregresso con inibitore del recettore delle cellule B. I pazienti hanno ricevuto venetoclax 400 mg in monoterapia con una somministrazione al giorno, dopo una fase di titolazione della dose.

Le reazioni avverse più comuni (≥20%), a prescindere dal grado, che si sono manifestate nei pazienti trattati con venetoclax sono state neutropenia/riduzione dei livelli di neutrofili, diarrea, nausea, anemia, infezioni delle vie aeree superiori, affaticamento, iperfosfatemia, vomito e stitichezza. Le reazioni avverse serie segnalate con maggiore frequenza (≥2%) sono state polmonite, neutropenia febbrile e sindrome da lisi tumorale (TLS).

Il 9,1% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento a causa di reazioni avverse, mentre è stato necessario modificare la dose a causa di reazioni avverse nell’11,8% dei pazienti.

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