La personalizzazione della terapia per l’epatite C, che deve tenere conto delle differenze individuali tra i pazienti oltre che del genotipo del virus, è facilitata dall’uso dei farmaci antivirali diretti. Tra questi, la combinazione elbasvir/grazoprevir ha confermato, anche negli studi real life, un buon profilo di efficacia e tollerabilità in diverse popolazioni di pazienti nell’ambito dei genotipi 1 e 4.

personalizzazione della terapia per l'epatite C
La disponibilità di terapie sempre più potenti ed efficaci consente oggi la personalizzazione della terapia per l’epatite C per rispondere ai diversi bisogni terapeutici di ciascun paziente

Le condizioni che possono complicare il quadro clinico dei pazienti con HCV sono moltissime e richiedono cautela nella definizione della terapia. Comprendono, ad esempio, cirrosi, co-infezione HCV-HIV, comorbidità di differenti entità, precedenti fallimenti del trattamento.

«L’epatite C cronica presenta una progressione diversa nelle persone colpite, ben descritta dal grado di fibrosi raggiunto dal fegato – dichiara Massimo Galli, professore ordinario di Malattie infettive all’Università degli Studi di Milano. – Vi è quindi una sensibile differenza tra le persone in cui la malattia ha causato un modesto grado di fibrosi e quelle che hanno già una franca cirrosi epatica. Il virus responsabile presenta una marcata variabilità e diversi genotipi, ciascuno dei quali può essere combattuto più o meno efficacemente dai farmaci o dalle combinazioni di farmaci oggi disponibili».

«L’infezione da virus dell’HCV è di per sé causa o fattore favorente di danno a numerosi organi e apparati, è ad esempio associata a maggior rischio di sviluppare diabete o malattie cardiovascolari. Il danno renale è frequente e può condizionare la scelta dei farmaci antivirali da usare, perché alcuni di essi non sono utilizzabili in caso di sofferenza renale – continua Massimo Galli. – Esistono poi situazioni di incompatibilità con alcuni antivirali dati dalla assunzione di farmaci per malattie concomitanti. Ad esempio, le persone con infezione cronica da HCV assumono frequentemente, per problemi gastrici, farmaci antiacidi o inibitori dei recettori H2 che possono interferire con l’azione di alcuni DAAs».

«Altro caso tipico di possibile interferenza con altri farmaci è rappresentato da alcuni antiretrovirali assunti dalle persone con HIV infettate anche da HCV, che possono entrare in conflitto con alcuni DAAs. Lo stesso può accadere nelle persone che assumono antagonisti degli oppiacei. Uno dei contesti potenzialmente più “difficili” in cui trattare con successo è rappresentato anche dalle persone in cui precedenti tentativi di trattamento antivirale sono falliti» – spiega Massimo Galli.

Le differenze tra le persone con epatite C  devono emergere e diventare centrali nella scelta terapeutica, secondo un approccio personalizzato.

La personalizzazione del trattamento rappresenta, infatti, il fulcro del percorso verso l’eliminazione dell’epatite C. Questo obiettivo è sempre più vicino anche grazie all’introduzione di antivirali diretti (DAAs) ancora più potenti ed efficaci.

«I risultati ottenuti con i DAAs contro il virus HCV sono in generale molto buoni. Il risultato può tuttavia essere sempre meglio garantito da una terapia “personalizzata”, più adatta al singolo caso, il che rende utile poter disporre del maggior numero possibile di opzioni terapeutiche» – afferma Massimo Galli.

Inoltre, l’ampliamento dei criteri di accesso da parte di AIFA ha fatto emergere nuove prospettive di cura per diverse popolazioni di pazienti.

Elbasvir/grazoprevir

Elbasvir/grazoprevir (Zapatier®), sviluppata da MSD, combina in un’unica compressa due DAAs che inibiscono due proteine essenziali per la replicazione virale:

  • elbasvir (50 mg), inibitore della proteasi NS5A del virus HCV,
  • grazoprevir (100 mg), inibitore della proteasi NS3/4A.

La combinazione è attiva specificamente contro i genotipi 1 e 4 del virus HCV.

Lo schema terapeutico del farmaco è una compressa a dose fissa, una volta al giorno, senza restrizioni di cibo, per 12 settimane di trattamento nella maggior parte dei pazienti, senza ribavirina. In alcune categorie di pazienti deve essere considerato un regime di terapia con elbasvir/grazoprevir più ribavirina di 16 settimane.

Non si evidenzia alcuna interazione farmacologica clinicamente significativa con i più comuni farmaci utilizzati (es. inibitori di pompa protonica). Inoltre, il regime di trattamento non richiede aggiustamento del dosaggio nei casi di insufficienza renale.

Elbasvir/grazoprevir ha ottenuto l’A.I.C. dalle autorità regolatorie di Canada e USA a gennaio 2016 e luglio dall’EMA a luglio 2017.

In Italia, il regime è stato ammesso alla rimborsabilità dal Sistema Sanitario Nazionale, con decreto di autorizzazione dell’AIFA a partire dal 3 febbraio 2017 (data di pubblicazione in G.U.). Il regime posologico approvato a base di elbasvir/grazoprevir prevede “Una compressa una volta al giorno nella maggior parte dei pazienti per 12 settimane senza ribavirina”, con o senza cirrosi compensata per il trattamento dell’epatite C cronica sostenuta da HCV genotipo 1 oppure 4.

Il farmaco ha ottenuto anche il riconoscimento del profilo di innovatività.

Gli studi su elbasvir/grazoprevir

La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazoprevir sono state valutate in un programma di studi clinici su più di 2.300 soggetti con epatite C cronica.

L’endpoint primario di efficacia in tutti gli studi era la SVR12 (risposta virologica sostenuta a 12 settimane dopo il completamento della terapia, considerata “cura virologica” basata sui livelli non rilevabili di HCV RNA).

Negli studi clinici ha permesso di ottenere SVR12 nelle seguenti percentuali:

    • 95,8% dei pazienti mai trattati prima cirrotici o meno,
    • 96% delle persone coinfettate con HIV,
    • 94% dei pazienti trattati con antagonisti degli oppiacei,
    • 99% dei casi con danno renale,
    • 99% dei pazienti con infezione HCV GT1b trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane senza ribavirina. (Reference studio C-EDGE TN SVR12 99% nel G1b e studio C-EDGE TE SVR12 100% nel G1b sempre con 12 settimane di trattamento),
    • 95% dei pazienti con infezione cronica da HCV GT1 naive al trattamento (299 pazienti su 316 nello studio C-EDGE TN overall),
    • 92% dei pazienti experienced al trattamento in 12 settimane senza ribavirina (97 pazienti su 105 nello studio C-EDGE TE overall),
    • 100% dei pazienti con G1b experienced (studio C-EDGE TE overall),
    • 94% dei pazienti con infezione cronica da HCV GT4 con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane senza ribavirina,
    • 100% dei pazienti con infezione cronica da HCV GT4 con elbasvir/grazoprevir più ribavirina per 16 settimane.

«In uno studio retrospettivo condotto dal US Department of Veterans Affairs (VA) comprendente 2.436 pazienti ambulatoriali con HCV trattati con elbasvir/grazoprevir al di fuori degli studi clinici, il risultato terapeutico è stato raggiunto nel 95,6% dei casi e, se si escludono i pazienti che non hanno completato il trattamento o che non hanno risposto per motivi indipendenti dal farmaco, nel 97%» – aggiunge Massimo Galli.

«Il trattamento ha avuto successo nel 96% dei cirrotici, nel 93% di coloro in cui terapie precedenti avevano fallito, in oltre il 96% dei nefropatici, anche nei più gravi, in quasi il 99% degli HIV positivi e in oltre il 94% dei pazienti con elevata viremia basale da HCV. Anche il sottotipo 1a, il più “difficile”, è stato debellato in oltre il 93% dei casi».

L’obiettivo eliminazione è dunque sempre più vicino, ma potrà essere raggiunto solo attraverso la partnership tra tutti i portatori di interesse coinvolti nella lotta all’HCV. Tra questi, le aziende.

L’impegno di MSD nell’eradicazione dell’epatite C

MSD da quasi un trentennio è impegnata contro l’epatite C, e da oltre 125 anni contro le malattie infettive. Ha collaborato con Istituzioni, pazienti,  medici e scienziati che per anni hanno lavorato all’implementazione di elbasvir/grazoprevir. Tutto questo lavoro è stato premiato. L’ultimo riconoscimento in ordine temporale è stato insignito dall’American Chemical Society (la Società scientifica più vasta al mondo) proprio agli scienziati che hanno sviluppato la combinazione elbasvir/grazoprevir, premiati come Heroes of Chemistry, in virtù del fatto che, con la loro invenzione, avrebbero “determinato significativi miglioramenti nella vita delle persone”.

«Nel settore farmaceutico, il valore di un’azienda si misura anche con l’impatto che i suoi prodotti e servizi hanno nella vita delle persone – dichiara Nicoletta Luppi, presidente e amministratore delegato MSD Italia. – Da anni lavoriamo per questo, supportando la ricerca e condividendo gli sforzi con istituzioni, pazienti e comunità scientifica, con l’obiettivo di mettere a disposizione soluzioni terapeutiche efficaci, semplici e sostenibili. È il nostro compito ed è quello per cui continueremo a lavorare».

Interferone alfa 2-b e il processo di pegilazione dell’interferone

Per quanto riguarda l’HCV, nei laboratori MSD sono stati messi a punto l’interferone alfa 2-b, la prima vera arma a disposizione contro l’infezione da Epatite C cronica, autorizzata nel 1991, a soli due anni dall’identificazione dell’HCV, e il primo processo di pegilazione dell’interferone.

Inibitore della proteasi e la struttura tridimensionale della proteasi

Altra pietra miliare contro l’HCV firmata MSD è stato boceprevir, primo inibitore della proteasi, utilizzato per il trattamento dell’epatite C. Come già era avvenuto per la messa a punto degli inibitori della proteasi destinati al trattamento dell’HIV, anche nel caso di boceprevir la scoperta è stata molto facilitata dalla possibilità di visualizzare la struttura tridimensionale della proteasi. Questa conoscenza ha permesso di progettare in modo razionale farmaci in grado di inibire tale enzima. Inoltre conoscere queste strutture ha facilitato la comprensione dei fenomeni di resistenza alla terapia e la progettazione di molecole di nuova generazione.

Farmaci antivirali ad azione diretta

Tra i DAAs (farmaci antivirali ad azione diretta) abbiamo grazoprevir (MK-5172), un inibitore della proteasi di seconda generazione, in grado di agire anche contro le mutazioni del virus HCV ed elbasvir (MK-8742), un inibitore della polimerasi virale NS5A. Entrambe queste molecole hanno dimostrato di essere molto potenti e con un grande potenziale anche senza interferone e senza ribavirina.

Sono attualmente in corso studi di fase II-III sulla combinazione di grazoprevir e MK-3682 (inibitore della polimerasi NS5B) con un inibitore del complesso di replicazione NS5A, elbasvir o ruzasvir (MK-8408) nei pazienti con HCV GT1, GT2 e GT3.

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