La scadenza per la completa implementazione della linea guida ICH Q3D sulle impurezze elementali è ormai prossima (il 1° dicembre 2017) e le aziende che ancora non hanno affrontato il problema sono chiamate a un rush finale per farsi trovare preparate all’appuntamento. «La linea guida è in vigore da ormai quasi tre anni, ma molte aziende farmaceutiche – soprattutto medie e piccole – hanno affrontato il problema con molta lentezza. È il momento di fare un ultimo appello alle aziende, altrimenti rischiano di arrivare fuori tempo massimo», spiega a NCF Carlo Mannucci, direttore Development and Regulatory compliance di Pharma D&S.
L’inclusione nei dossier registrativi delle informazioni sul controllo delle impurezze elementali nei prodotti medicinali di nuova approvazione è già obbligatoria da giugno 2016, e l’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa) sta iniziando a inviare i primi riscontri del caso alle aziende interessate. «Non capitano ancora molti dossier di questo tipo – continua Mannucci. – L’aspetto più rilevante, per quel che riguarda l’ambito regolatorio, è relativo al summary del risk assessment che deve essere inserito all’interno della documentazione dei dossier per le nuove registrazioni o le estensioni di linea nell’ambito dell’Unione Europea, e per le variazioni se rilevante». Proprio un primo follow up delle aspettative e delle criticità del nuovo adempimento frutto dell’esperienza fin qui acquisita da Aifa sarà al centro dell’intervento che la Senior Quality Assessor dell’Agenzia, Laura Galatti, terrà nel corso del seminario “ICH Q3D: Follow up sugli aspetti regolatori e tecnici”, organizzato da PEC– Pharma Education Center e in programma a Milano per il prossimo 10 ottobre (scarica qui il programma).
La strategia per l’implementazione
L’Agenzia europea dei medicinali ha finalizzato l’8 marzo 2017 la linea guida “Implementation strategy of ICH Q3D guideline” (EMA/CHMP/QWP/115498/2017), volta ad assistere le aziende per l’implementazione pratica della linea guida ICH Q3D ovvero nella definizione della strategia per il controllo delle impurezze elementali. Occorre ricordare che dal punto di vista regolatorio il summary del risk assessment deve essere inserito nel Modulo 3 e nel Quality overall summary del Modulo 2 del Common Technical Document; il documento deve descrivere quale approccio di risk assessment sia stato adottato tra quelli delineati nella linea guida (“drug product approach” o “component approach“, oppure un approccio “misto” tra i due).
«Un altro aspetto particolarmente rilevante riguarda le problematiche relative all’implementazione della ICH Q3D per i farmaci già sul mercato. Dal punto di vista aziendale, è il caso più complesso e difficile da gestire», sottolinea Carlo Mannucci. Secondo l’esperto di Pharma D&S, la difficoltà è insita nella decisione di quale approccio scegliere per condurre il risk assessment, a cui si sommano le difficoltà collegate alle varie vie di somministrazione, il tipo e le caratteristiche dei processi produttivi e le differenti composizioni dei medicinali finiti.
Saggio limite strumentale o saggio quantitativo?
Dal punto di vista tecnico-regolatorio, l’approccio al controllo delle impurezze elementali è molto simile a quello dei solventi residui, spiega l’esperto, in quanto entrambe le rispettive linee guida si basano sul concetto di PDE, la dose di esposizione massima giornaliera consentita. «Dal punto di vista chimico-analitico e tossicologico, l’importante è dimostrare di essere al di sotto dei valori di soglia del PDE per l’intero farmaco. Allo stesso tempo, il controllo delle impurezze prevede dei limiti espressi in valori numerici ben precisi (in genere concentrazione in ppm). Considerando questo duplice aspetto, la determinazione delle impurezze elementali può essere affrontata anche con un saggio limite strumentale, per garantire di essere sotto al PDE». In certi casi, però, questo tipo di valutazione può non essere ritenuto sufficiente, per cui ci può essere la necessità/opportunità di eseguire un saggio quantitativo. Il caso più controverso riguarda l’applicazione dell‘approccio “drug product” descritto da Ema per i farmaci già autorizzati, ovvero andando a controllare in modo olistico la concentrazione delle impurezze elementali direttamente sul medicinale finito. Carlo Mannucci spiega che l’approccio “drug product” risulta non ben visto dalle agenzie regolatorie, a causa di un problema di fondo: «Se mi rendo conto che c’è una contaminazione posso avere qualche indizio, ma non la certezza, di quale sia la fonte di contaminazione. Il “component approach” è senz’altro preferibile, ma il “drug product approach” diventa spesso una via quasi obbligata perché mancano informazioni sui singoli componenti da parte dei fornitori, principalmente nell’eccipientistica».
Come convalidare i dati
Secondo l’approccio drug product descritto dalla linea guida ICH Q3D, bisogna dimostrare su almeno tre lotti industriali consecutivi, o sei lotti pilota consecutivi, che la concentrazione dell’impurezza elementale sia consistentemente al di sotto del 30% del PDE, la cosiddetta control threshold. «Ma cosa vuol dire “consistentemente”? Bisogna dimostrarlo su un numero maggiore di lotti, o con limiti di concentrazione ancora più bassi del 30% del PDE?», si chiede Mannucci. Puntare ad analizzare il maggior numero di lotti possibile o, in alternativa, prefissare un limite molto al di sotto del 30% richiesto, sono secondo l’esperto di Pharma D&S entrambi due approcci possibili se opportunamente giustificati. In entrambi i casi, l’applicazione di un saggio limite strumentale è accettabile ma la convalida analitica, dovrebbe seguire non solo i criteri della linea guida ICH Q2. «Si dovrebbero seguire anche le indicazioni della farmacopea americana, che propone dei test di convalida diversi da quelli classici della ICH Q2 – spiega Mannucci -. È una via di mezzo tra un test pass-or-fail e un dosaggio di tipo quantitativo». Quando invece si è in presenza di una evidente contaminazione di impurezze elementali, la via preferibile è per Mannucci quella di eseguire un saggio quantitativo con una convalida analitica completa che includa tutti i test previsti dalla ICH Q2; tale tipo di convalida è consigliabile anche per le nuove registrazioni.
I punti rilevanti nel risk assessment
La criticità dell’acquisizione delle informazioni dai fornitori per poter condurre un efficace risk assessment è segnalata anche da Angela Petrigliano, Pharmaceutical Senior Counsultant di Pharma D&S, che coordinerà la tavola rotonda dedicata all’argomento. «Cerchiamo sempre di partire nelle valutazioni con il component approach, ma finora abbiamo potuto completare solo un ICH Q3D Drug product risk assessment di un prodotto già autorizzato unicamente con questa procedura, una formulazione molto semplice in cui il fornitore del principio attivo aveva a sua volta fatto un risk assessment completo valutando tutte le sue potenziali fonti di contaminazione a livello di produzione dell’API ed eseguito tutte le analisi del caso su molti lotti utilizzando una metodica ICP adeguatamente convalidata. Nella maggior parte degli altri casi è stato adottato un approccio misto in cui dati analitici sui livelli di impurezze elementali, relativi al DP, sono stati utilizzati per generare informazioni come strumento di supporto per la valutazione complessiva dei rischi. La stessa Implementation strategy di Ema prevede la possibilità dell’approccio misto, e specifica che – in assenza di risk assessment – l’approccio drug product è inaccettabile», spiega Angela Petrigliano.
Nell’approccio misto, la valutazione a 360 gradi copre le possibili fonti d’impurezze elementali, la drug substance, gli eccipienti e il contenitore primario, oltre a considerare il potenziale impatto delle utilities e del processo produttivo, in particolare per quanto riguarda i materiali a contatto con la formulazione. «Laddove si abbiano dati mancanti o incompleti, si definiscono le analisi sul prodotto finito – conclude Petrigliano – Le aziende spesso conducono analisi a conferma delle varie ipotesi, andando a ricercare tutte le ventiquattro impurezze elementali per mezzo di metodi convalidati».
