Il mesotelioma maligno della pleura (MMP) è un tumore raro (meno dell’1% di tutti i tumori) e aggressivo. È dimostrata la relazione causale tra il mesotelioma maligno pleurico e l’esposizione a fibre libere di amianto, in particolare di crisotilo, crocidolite e amosite.
Il MMP è l’unica neoplasia conosciuta della pleura.
In base al tipo di cellule di cui è costituito, il mesotelioma maligno della pleura è classificato in tre istotipi:
- epitelioide, il più comune (fino al 70% dei casi),
- sarcomatoide,
- bifasico, (composto da cellule epitelioidi e sarcomatoidi in percentuali variabili).
Attualmente, la prognosi per il mesotelioma pleurico maligno è infausta, con sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi inferiore al 10%.
Soltanto il 10-17% dei soggetti esposti ad alti livelli di fibre diamianto sviluppa il mesotelioma (MMP).
Inoltre, sono state individuate famiglie in cui il MMP si presenta in proporzioni maggiori rispetto alla popolazione generale. Queste due osservazioni avallano il ruolo di una predisposizione ereditaria che rende i soggetti portatori più vulnerabili e incrementa il loro rischio individuale di sviluppare il MMP.
Finora era stato scoperto un solo gene (BAP1) in grado di aumentare il rischio determinato dall’esposizione all’amianto nei pazienti che presentano mutazioni germinali (cioè ereditate e presenti in tutte le cellule dell’organismo). Nei soggetti portatori di versioni mutate di BAP1 si osserva un alto rischio di sviluppare una serie di tumori diversi, tra cui il MMP.
Studio sui fattori genetici di rischio del MMP
Uno studio ha messo in evidenza che il 10% dei pazienti con MMP è portatore di fattori di rischio genetici ereditati di cui è già noto il ruolo determinante nello sviluppo di altri tumori (per esempio il tumore mammario e quello ovarico). Questa condizione potrebbe favorire la risposta alla terapia.
Lo studio è stato condotto su 93 pazienti della zona di Casale Monferrato che erano stati esposti in passato a fibre di amianto. I casi con i fattori di rischio (cioè mutazioni ereditate), tuttavia, avevano avuto una esposizione inferiore. Ciò indica che la presenza delle mutazioni aumenta la sensibilità all’esposizione alle fibre.
«La presenza di questi fattori – spiega Irma Dianzani, professore ordinario di Patologia generale presso il Dipartimento di Scienze della Salute dell’UPO – potrebbe prevedere una risposta clinica del mesotelioma a un certo tipo di farmaci, per analogia con quanto riportato per altri tumori. Il nostro studio, pertanto, approfondisce i meccanismi di cancerogenesi delle fibre di amianto e pone le basi per una medicina di precisione anche per il mesotelioma pleurico».
Lo studio è stato ideato e condotto da un gruppo di ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università del Piemonte Orientale (Irma Dianzani, Corrado Magnani, Caterina Casadio, Renzo Boldorini, Marta Betti, Daniela Ferrante, Anna Aspesi, Marika Sculco) in collaborazione con ricercatori dell’Università di Torino (Giuseppe Matullo, Elisabetta Casalone, Luisella Righi), il CPO Piemonte (Centro di riferimento per l’epidemiologia e la Prevenzione Oncologica, Dario Mirabelli), e medici degli Ospedali di Alessandria e Casale Monferrato. Il gruppo di ricercatori include Marika Sculco, vincitrice di una borsa Bando dei Talenti per giovani ricercatori 2016, parzialmente cofinanziata dal CUSA (Centro Universitario per gli Studi sull’Amianto dell’UPO). I dati dello studio sono stati pubblicati a luglio 2017 (Betti et al., Cancer Letters 2017).
«Il lavoro pubblicato sulla rivista Cancer Letters – prosegue Irma Dianzani – prova che molti altri geni possono aumentare il rischio di mesotelioma da esposizione all’amianto. Lo studio, dimostra che ben il 10% di essi è portatore di lesioni genetiche ereditarie in una serie di geni coinvolti nella riparazione dei danni del DNA. Era già noto che mutazioni in questi geni causassero un alto rischio di sviluppare una serie di tumori, ma non si sapeva che fossero coinvolte anche nello sviluppo del MMP. I pazienti portatori delle lesioni genetiche identificate, infatti, erano stati esposti a quantitativi di asbesto significativamente minori rispetto a tutti gli altri pazienti che non avevano tali mutazioni e ciò consente di ipotizzare che essi fossero particolarmente sensibili all’amianto (come verosimilmente ad altri agenti cancerogeni)».
Ciò che ha destato grande interesse tra i ricercatori è che pazienti con cancro ovarico, portatrici di mutazioni negli stessi geni coinvolti nella riparazione del DNA danneggiato, mostrano una peculiare risposta ai farmaci PARP inibitori. Questa osservazione potrebbe far pensare che tale risposta sia possibile anche per i pazienti con mesotelioma e mutazioni analoghe.
Studio sulla suscettibilità ereditaria allo sviluppo di neoplasie
Lo studio pubblicato su Cancer Letters a luglio 2017 è stato seguito da un altro lavoro focalizzato sull’analisi di tumori metastatici di vario tipo, con esclusione del mesotelioma (Robinson et al., Nature 2017). Il 10% dei pazienti, anche il quel caso, presentava mutazioni ereditate negli stessi geni e nella stessa proporzione della casistica dello studio di UPO.
«Il nostro studio sul mesotelioma riporta una situazione generale valida per tutti i tumori – conclude la docente. – Una parte dei pazienti oncologici presenta una particolare suscettibilità ereditaria allo sviluppo di neoplasie, dovuta a una ridotta capacità di difesa nei confronti dei cancerogeni in genere. Questi pazienti potrebbero, però, rispondere a un certo tipo di farmaci. In definitiva la stessa debolezza che li ha resi più sensibili al cancerogeno potrebbe essere un’arma vincente contro il loro stesso tumore».
Trattamento del mesotelioma maligno della pleura
Il trattamento è palliativo e può necessitare di chirurgia per ridurre la dispnea causata dal versamento pleurico.
La chemioterapia standard (pemetrexed/cisplatino) può attenuare la sintomatologia e ridurre la massa del tumore.
Il dolore può essere trattato con oppiacei o, se è localizzato, con radioterapia, utile anche per le disseminazioni metastatiche che possono formarsi lungo il percorso della fibra di amianto e le infiltrazioni della parete toracica. In particolare, la radioterapia a intensità modulata (IMRT, intensity-modulated radiotherapy) ha permesso di ottenere, in alcuni casi, un buon controllo locale, proteggendo gli organi adiacenti.
Le terapie in studio comprendono:
- l’immunoterapia (anche come associazione di due anticorpi immunomodulanti),
- un triplice inibitore orale di angiochinasi (nintedanib),
- la terapia genica,
- il trattamento anche di seconda linea degli istotipi sarcomatoide e bifasico con trabectedina anche in combinazione con inibitori bcl-2 (come obatoclax e venetoclax),
- la terapia fotodinamica.
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