La mutazione Brca e la sopravvivenza delle donne con tumore al seno

La sopravvivenza delle donne con tumore al seno che presentano la mutazione ereditaria dei geni Brca1 o Brca2 sarebbe uguale, dopo trattamento della malattia, rispetto a quella delle donne prive di tale mutazione. I dati dello studio prospettico di coorte “Posh” pubblicato da The Lancet Oncology (scaricalo qui) si riferiscono a 2733 donne tra i 18 e 40 anni che hanno ricevuto una recente diagnosi di tumore da parte di uno tra i 127 ospedali britannici che hanno partecipato allo studio nel periodo gennaio 2000-gennaio 2008 e le loro cartelle cliniche sono state monitorate in media per i successivi 8,2 anni. Lo studio rappresenta il più ampio del suo genere su una popolazione così ampia di pazienti under-40, per le quali l’impatto della terapia chirurgica preventiva può risultare particolarmente invalidante sia sul piano fisico che psicologico, in quanto sono ancora in età fertile.

I dati dello studio

Le donne che hanno partecipato allo studio si sono quasi tutte (89%) sottoposte a chemioterapia. Solo una piccolissima parte delle pazienti (1%) non si è sottoposta a chirurgia; delle altre, il 50% ha ricevuto un intervento di mastectomia, mentre il restante 49% è stata sottoposta a chirurgia conservativa. Solo il 12% delle pazienti reclutate nello studio (338) sono risultate positive alla mutazione Brca; di queste, 201 lo erano per il gene Brca1 e 137 per Brca2.

Lo studio ha registrato la morte di circa un quarto delle pazienti (678/2377, pari al 24,8%); di queste, nella maggior parte dei casi (651, 23,8% del totale delle partecipanti) la morte è stata direttamente legata alla malattia, in diciotto pazienti (0,75%) ad altri tipi di tumore e in nove casi ad altre cause. Analizzando la sopravvivenza a due, cinque o dieci anni dalla diagnosi, questa è risultata essere rispettivamente:

• a due anni: 97% pazienti Brca-positive vs. 96,6% pazienti Brca-negative;
• a cinque anni: 83,8% pazienti Brca-positive vs. 85% pazienti negative;
• a dieci anni: 73,4% pazienti Brca-positive vs. 70,1% pazienti negative.

I ricercatori inglesi hanno anche verificato che i risultati sono indipendenti dal tipo di mutazione presente (Brca 1 o Brca2), dall’indice di massa corporea e dall’etnia delle pazienti.
Lo studio ha anche preso in considerazione un sottogruppo di 558 donne con un tipo di tumore particolarmente difficile da trattare, in quanto triplo-negativo sia per quanto riguarda la presenza dei recettori di estrogeni e progestinici che per la proteina Her2. In questo caso, la sopravvivenza iniziale a due anni è stata leggermente migliore per le donne positive per la mutazione Brca (95%, vs. 91% delle donne prive di mutazione), per poi raggiungere livelli di nuovo simili a cinque e dieci anni. L’articolo sottolinea come le cause di tale iniziale differenza vadano ancora chiarificate, in quanto non sono risultate essere correlate a un ricorso precoce alla chirurgia riduttiva.
Un’analisi secondaria ha anche mostrato un rischio maggiore di morte per altri tipi di tumore nelle donne com mutazione Brca1: in tale gruppo, infatti, si sono registrate 47 morti in totale, di cui 41 (87,2%) per tumore al seno e sei (12,8%) per altri tumori. Le donne con mutazione Brca2 sono morte nella pressoché totalità dei casi (36/37, 97,3%) per il tumore primario e nessuna per altre forme tumorali; un andamento simile è stato osservato anche per le donne Brca-negative (96,6% di morti per il tumore primario (574/594) e 2% (12) per altri tipi di tumore).

L’interpretazione dei risultati

Lo studio non è privo di punti che ne potrebbero limitare l’interpretazione degli esiti; sono gli stessi autori che fanno notare come dall’inizio dell’indagine, nel 2000, l’approccio al trattamento delle pazienti Brca-positive sia cambiato in modo sostanziale, con ricadute sulle percentuali di sopravvivenza che potrebbero avere influenzato i risultati osservati. Lo stesso si dica dei tumori con tripla negatività, che non sono stati inizialmente inclusi come endpoint primario in quanto non si era ancora pienamente consapevoli del loro potenziale impatto. Lo studio, inoltre, ha coinvolto pazienti giovani, entro i 40 anni di età, in modo da poter reclutare un maggior numero di pazienti Brca-positive; i risultati potrebbero quindi non estendersi in modo lineare anche alle donne più anziane, in cui questo tipo di mutazione è meno comune.
Secondo i ricercatori che lo hanno condotto, i punti di forza dello studio vanno ricercati nel reclutamento “unbiased”, nel testing genetico universale e centralizzato alla fine dello studio e nella disponibilità di dati comprensivi patologici, clinici e di follow up.
In un commento che accompagna l’articolo di Lancet Oncology, Peter Fasching della Friedrich-Alexander University (Erlangen-Nuremberg) sottolinea come i risultati ottenuti potrebbero portare a un cambiamento dell’approccio terapeutico utilizzato in presenza di mutazioni Brca 1/2. “Questo importante argomento richiede ancor più ricerca prospettica su come le misure di chirurgia preventiva potrebbero influenzare quella che potrebbe essere una vita molto lunga dopo una diagnosi di tumore alla mammella in giovane età”, scrive Fasching. La sperimentazione descritta su Lancet Oncology non ha infatti incluso incluso le donne positive al gene Brca ma a cui non è ancora stato diagnosticato un tumore, né l’impatto degli interventi preventivi di doppia mastectomia o rimozione dell’ovaio.
“Alle donne con tumore precoce al seno che abbiano una mutazione Brca viene spesso offerto un intervento di doppia mastectomia subito dopo la diagnosi o il trattamento chemioterapico. I nostri risultati suggeriscono tuttavia che questa chirurgia non debba essere messa in atto subito insieme ad altri trattamenti – ha sottolineato la coordinatrice dello studio, Diana Eccles, dell’Università di Southampton -. In tempi successivi, la chirurgia di riduzione del rischio dovrebbe essere discussa come opzione, in particolare per le portatrici di mutazione Brca1, per minimizzare il rischio futuro di un nuovo tumore del seno od ovarico. Le decisioni sui tempi della chirurgia addizionale per ridurre i rischi futuri dovrebbero tener conto della prognosi della paziente dopo il primo tumore e delle sue preferenze personali”.
Il suggerimento degli autori dello studio è che le donne con tumore al seno triplo-negativo e mutazione Brca che scelgano di rimandare la chirurgia addizionale per uno o due anni, per riprendersi dal trattamento iniziale, dovrebbero venire rassicurate sul fatto che ciò non dovrebbe influenzare la sopravvivenza a lungo termine. La chirurgia per la riduzione del rischio rimane tuttavia ancora indicata come benefica per le portatrici di mutazioni Brca per prevenire la formazione di nuovi tumori sul lungo periodo.

La mutazione Brca

Il tumore al seno rappresenta la forma tumorale più diffusa tra la popolazione femminile in Italia (incidenza del 28%, dati Aiom 2017). La presenza dei gene Brca è ereditaria ed è ritenuta un marker diagnostico di alto rischio di sviluppare tumori al seno o all’ovaio, tanto da spingere molte pazienti a ricorrere alla chirurgia preventiva per rimuovere gli organi che potrebbero venire potenzialmente colpiti (il caso più famoso in tal senso è stato quello dell’attrice Angelina Jolie). Secondo i ricercatori britannici autori dell’articolo di Lancet Oncology, il rischio cumulativo di sviluppare un tumore al seno nel corso della vita per le donne portatrici di geni Brca 1/2 rispetto alla popolazione generale può arrivare anche al 45-90% a seconda della specifica mutazione e della storia familiare, rispetto al 12,5% di media delle donne inglesi.
“Capire la prognosi nelle pazienti giovani con mutazione Brca è importante perché sono ad alto rischio di sviluppare condizioni specifiche, come tumori secondario, incluso il tumore ovarico o il tumore controlaterale della mammella, o un nuovo tumore nella stessa mammella”, ha scritto Peter Fasching nel commento che accompagna l’articolo.