Novartis annuncia nuovi dati provenienti da un’analisi secondaria degli studi clinici di fase III HAWK e HARRIER su brolucizumab (RTH258) nella degenerazione maculare neovascolare senile (nAMD, neovascular age-related macular degeneration).
I risultati hanno dimostrato che i pazienti valutati come idonei a una frequenza di trattamento ogni 12 settimane nei due studi clinici sono stati in grado di mantenere questo intervallo trimestrale fino alla settimana 48 con una probabilità rispettivamente:
- dell’87% nello studio HAWK,
- dell’83% nello studio HARRIER.
I dati di predittività confermano ulteriormente l’affidabilità del regime di dosaggio di brolucizumab ogni 12 settimane, nonché il potenziale per un piano di trattamento semplificato.
Questi nuovi dati hanno dimostrato che i pazienti trattati con brolucizumab 6 mg che erano risultati idonei a un intervallo di trattamento ogni 12 settimane durante le prime 12 settimane dopo la fase di carico hanno avuto l’87% (HAWK) e l’83% (HARRIER) di probabilità di mantenere questo intervallo di trattamento trimestrale fino alla settimana 48. La capacità di valutare in modo affidabile le probabilità che i pazienti possano mantenere un dosaggio trimestrale potrebbe aiutare i medici e i pazienti a gestire meglio, personalizzare e ottimizzare i piani di trattamento.
Per la prima volta è stato quindi dimostrato in modo prospettico un elevato livello di affidabilità per un endpoint secondario che valuta un intervallo di trattamento ogni 12 settimane con un aVEGF (anti-vascular endothelial growth factor) nel corso di studi di fase III.
Questi dati aggiuntivi sono stati presentati al congresso annuale ARVO (Association for Research in Vision and Ophthalmology) 2018, come follow-up dei dati presentati nel novembre 2017 all’American Academy of Ophthalmology.
«La capacità di identificare rapidamente i pazienti che possono mantenere un intervallo di trattamento ogni 12 settimane ha il potenziale di semplificare i piani terapeutici per i pazienti con nAMD – afferma Glenn J. Jaffe, M.D., Chief of Retinal Ophthalmology presso la Duke University e autore della presentazione. – Questi dati relativi a brolucizumab possono dare ai medici la certezza che, quando l’intervallo di dosaggio di 12 settimane ha inizialmente successo, esistono elevate probabilità che il paziente riesca a mantenere tale intervallo per tutto il primo anno di trattamento».
«Gli studi HAWK e HARRIER hanno precedentemente dimostrato la non inferiorità dell’endpoint primario dell’acuità visiva, nonché la superiorità in diversi endpoint secondari che valutano i principali esiti anatomici rispetto ad aflibercept, con la maggior parte dei pazienti trattati con brolucizumab che ha mantenuto un intervallo di trattamento ogni 12 settimane dopo la fase di carico fino alla settimana 481 – aggiunge Dirk Sauer, Development Unit Head di Novartis Ophthalmology. – Questa analisi secondaria dimostra che l’iniziale successo di brolucizumab appare fortemente predittivo della capacità di questi pazienti di mantenere l’intervallo di trattamento ogni 12 settimane fino alla settimana 48. Siamo impazienti di portare avanti le procedure regolatorie per brolucizumab come nuova opzione per il trattamento della nAMD, che è una delle principali cause di cecità».
Brolucizumab (RTH258)
Brolucizumab (RTH258) è un frammento di anticorpo umanizzato a singola catena (scFv, single-chain antibody fragment). I frammenti di anticorpi a singola catena offrono alcuni vantaggi che possono essere sfruttati nello sviluppo dei farmaci:
- piccole dimensioni,
- ottima penetrazione tissutale,
- rapida clearance dalla circolazione sistemica,
- caratteristiche posologiche.
L’innovativa struttura brevettata consiste in una piccola molecola (26 kDa) dotata di elevata affinità e potente inibizione verso tutte le isoforme VEGF-A.
Negli studi preclinici, brolucizumab ha inibito l’attivazione dei recettori VEGF attraverso la prevenzione dell’interazione ligando-recettore. L’aumento del segnale attraverso il pathway del VEGF è associato ad angiogenesi oculare patologica e a edema retinico. L’inibizione del pathway del VEGF nei pazienti con malattie vascolari corioretiniche ha dimostrato di:
- bloccare la crescita delle lesioni neovascolari,
- risolvere l’edema retinico,
- migliorare la visione.
Il disegno degli studi clinici HAWK e HARRIER
HAWK e HARRIER sono studi prospettici, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, della durata di 96 settimane. Fanno parte dello sviluppo clinico di fase III di brolucizumab e hanno arruolato oltre 1800 pazienti in 400 centri in tutto il mondo. Sono gli unici studi clinici testa-a-testa internazionali condotti in pazienti con nAMD che hanno dimostrato in modo prospettico l’efficacia alla settimana 48 dell’innovativo regime q12w/q8w. Hanno dimostrato inoltre che la maggior parte dei pazienti ha mantenuto un regime q12w subito dopo la fase di carico.
Gli studi sono stati disegnati per confrontare l’efficacia e la sicurezza delle iniezioni intravitreali di brolucizumab 6 mg (lo studio HAWK presentava anche un braccio brolucizumab 3 mg) con aflibercept 2 mg nei pazienti con nAMD. In entrambi gli studi clinici i pazienti sono stati randomizzati a ricevere brolucizumab o aflibercept. Subito dopo la fase di carico di tre mesi, i pazienti nel braccio brolucizumab sono stati sottoposti a un intervallo di trattamento ogni 12 settimane (q12w), con la possibilità di modificare l’intervallo di somministrazione a 8 settimane (q8w), in base alle valutazioni sull’attività di malattia effettuate in cieco in occasione di visite predefinite. Aflibercept è stato somministrato ogni due mesi, come da scheda tecnica.
Brolucizumab ha raggiunto l’obiettivo primario di efficacia, cioè la non-inferiorità rispetto ad aflibercept nella variazione della miglior acuità visiva corretta (BCVA, best-corrected visual acuity) dal basale alla settimana 48, con elevata significatività statistica.
Inoltre, brolucizumab ha dimostrato superiorità in tre endpoint secondari, considerati indicatori chiave di nAMD:
- spessore retinico centrale,
- fluido retinico (fluido intra-retinico e/o fluido sotto-retinico),
- attività di malattia.
La maggior parte dei pazienti con brolucizumab (57% in HAWK e 52% in HARRIER) ha mantenuto un intervallo di trattamento ogni 12 settimane subito dopo la fase di carico fino alla settimana 48.
Dati di sicurezza di brolucizumab
Negli studi HAWK e HARRIER, la sicurezza di brolucizumab è stata paragonabile a quella di aflibercept. L’incidenza complessiva di eventi avversi è stata equamente distribuita in tutti i gruppi di trattamento.
Gli eventi avversi oculari più frequenti (più del 5% dei pazienti in qualsiasi braccio di trattamento) sono stati:
- riduzione dell’acuità visiva,
- emorragie congiuntivali,
- corpi mobili vitreali,
- dolore oculare.
Gli eventi avversi non oculari più frequenti sono stati quelli tipicamente segnalati in una popolazione nAMD; non si sono verificate differenze significative tra i bracci.
La degenerazione maculare senile neovascolare (nAMD o AMD “umida”)
La degenerazione maculare senile neovascolare è data dalla formazione e proliferazione di vasi sanguigni anomali sotto la macula (l’area della retina responsabile di una nitida visione centrale). Questi vasi sono fragili e perdono liquido e sangue, disgregando la normale architettura retinica e causando infine danni ai tessuti.
I primi sintomi di nAMD includono visione distorta (metamorfopsia) e difficoltà a vedere gli oggetti in maniera definita. I danni alle cellule aumentano progressivamente riducendo la qualità della visione. Questo può portare alla completa perdita della visione centrale, lasciando il paziente incapace di leggere, guidare o riconoscere volti familiari. Una rapida diagnosi e un intervento tempestivo sono essenziali. In assenza di trattamento, la vista può deteriorarsi rapidamente.
Si stima che la nAMD sia la causa principale di grave perdita della vista e cecità legale nelle persone sopra i 65 anni in Asia, Australia, Europa e Nord America.
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