Al 60° Meeting annuale della Società americana di Ematologia (ASH) di San Diego, Daiichi Sankyo ha presentato le analisi finali sullo studio Quantum R, che ha valutato quizartinib in monoterapia rispetto alla chemioterapia di salvataggio. Quizartinib, farmaco per via orale, nello studio ha aumentato la sopravvivenza complessiva fino a 6 mesi dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta refrattaria o recidivante con mutazioni di FLT3-ITD, rispetto alla chemioterapia di salvataggio.
Le analisi di sensibilità pre-specificata della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da eventi, così come le analisi di sottogruppi predefiniti dello studio QuANTUM-R su quizartinib sono risultate coerenti con l’analisi primaria della sopravvivenza globale. Anche l’analisi degli endpoint chiave esplorativi, quali la remissione completa composita (CRc), la durata della CRc e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), è risultata concordante e supporta il beneficio sulla sopravvivenza globale primaria dimostrato nello studio QuANTUM-R.
«I risultati di queste analisi di sensibilità e di sottogruppo dimostrano ulteriormente la coerenza e la solidità dell’effetto del trattamento osservato nello studio QuANTUM-R con quizartinib – spiega Jorge E. Cortes, ricercatore e vice presidente del dipartimento di Leucemia della Divisione di Medicina oncologica presso l’University of Texas MD Anderson Cancer Center. – Inoltre, queste nuove analisi supportano ulteriormente il valore del targeting della mutazione pilota FLT3-ITD con un potente inibitore FLT3 altamente selettivo, quale è quizartinib, che contribuisce a ridurre il carico leucemico e potenzialmente consente ai pazienti di vivere più a lungo rispetto alla terapia basata sulla chemioterapia di salvataggio».
Nello studio QuANTUM-R, la durata mediana del trattamento con quizartinib è stata di 4 cicli di 28 giorni ciascuno, contro 1 ciclo nel braccio della chemioterapia di salvataggio.
L’incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento è risultata paragonabile tra i pazienti che ricevevano quizartinib come singolo principio attivo e quelli che ricevevano la chemioterapia di salvataggio.
Le reazioni avverse più comuni (> 30%, di qualsiasi grado) nei pazienti trattati con quizartinib comprendevano:
- infezioni,
- sanguinamenti,
- nausea,
- astenia,
- febbre,
- neutropenia febbrile,
- vomito.
Le reazioni avverse più comuni di grado ≥ 3 (> 20%) sono state infezioni e neutropenia febbrile.
Le reazioni avverse più comuni registrate tramite analisi di laboratorio (incidenza >50%) sono state la riduzione della conta leucocitaria linfocitaria, dell’emoglobina, neutropenia e piastrinopenia.
Il profilo di sicurezza osservato nello studio QuANTUM-R appare concordante con quello osservato a dosi simili nel programma di sviluppo clinico di quizartinib.
«Questi dati si basano sui risultati dello studio QuANTUM-R presentati all’EHA 2018, e rafforzano la nostra convinzione che quizartinib possa essere un’importante nuova opzione di trattamento per i pazienti con LMA recidivante/refrattaria FLT3-ITD positiva – dichiara Arnaud Lesegretain, vice presidente di Ricerca e Sviluppo oncologico e direttore di AML Franchise di Daiichi Sankyo. – Le richieste di commercializzazione di quizartinib sono in revisione accelerata presso le autorità regolatoie in U.S.A., Giappone e UE. Collaboriamo strettamente con le autorità regolatorie per poter fornire il prima possibile quizartinib ai pazienti».
Lo studio QuANTUM-R su quizartinib per la leucemia mieloide acuta FLT3-ITD+
QuANTUM-R è uno studio registrativo, globale, di fase III, in aperto e randomizzato, che comprende 367 pazienti con LMA FLT3-ITD positiva, refrattari o in recidiva con durata di remissione di sei mesi o inferiore, dopo terapia anti-LMA di prima linea standard, con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto di 2:1 a ricevere quizartinib per via orale come singolo principio attivo (60 mg, con dose iniziale di 30 mg ) o la chemioterapia di salvataggio.
L’obiettivo primario dello studio era quello di determinare se il singolo principio attivo quizartinib avrebbe prolungato la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia di salvataggio.
Lo studio ha soddisfatto il proprio endpoint primario di miglioramento della sopravvivenza globale (HR = 0,76, P=0,0177, IC 95% 0,58-0,98); la sopravvivenza globale mediana è stata di 6,2 mesi (IC 95% 5,3-7,2) per i pazienti trattati con quizartinib e di 4,7 mesi (IC 95% 4,0-5,5) per i pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia di salvataggio.
Analisi dei dati dello studio QuANTUM-R
Sono state condotte tre analisi di sensibilità pre-specificata della sopravvivenza globale nello studio QuANTUM-R, che hanno incluso l’uso di un set per protocollo (pazienti randomizzati e trattati senza deviazioni importanti dal protocollo), escluso l’effetto dell’HSCT e di altri inibitori FLT3 usati successivamente e non correlati allo studio.
Le analisi di sottogruppi predefiniti hanno incluso la valutazione del livello di variabilità allelica, di precedenti HSCT, del punteggio di rischio di LMA e della risposta alla precedente terapia.
Quizartinib
Quizartinib è il prodotto di punta del franchise sperimentale sulla leucemia mieloide acuta di Daiichi Sankyo Cancer Enterprise. È un inibitore selettivo orale dell’FLT3, attualmente in fase III di sperimentazione sia per la LMA recidivante/refrattaria con mutazioni FLT3-ITD (studio QuANTUM-R) in USA e UE, sia per la LMA di nuova diagnosi con mutazioni FLT3-ITD (studio QuANTUM-First) in USA, UE e Giappone, ed è in fase II di sviluppo in Giappone per la LMA recidivante/refrattaria con mutazioni FLT3-ITD. Infine, in USA, UE e Giappone è anche in fase I di sviluppo in associazione con l’inibitore sperimentale MDM2, il milademetan, per la LMA recidivante/remittente FLT3-ITD e per l’LMA FLT3-ITD di nuova diagnosi per pazienti che non possono ricevere chemioterapia intensiva.
Dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, quizartinib ha ottenuto la Priority Review e la designazione di “BreakThrough Therapy” (Terapia fortemente innovativa) per il trattamento dei pazienti adulti affetti da LMA recidivante/refrattaria con mutazioni FLT3-ITD, e la designazione “Fast Track” (procedura accelerata) per il trattamento della LMA recidivante/refrattaria.
Dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), quizartinib ha ottenuto la valutazione accelerata per il trattamento dei pazienti adulti affetti da LMA recidivante/refrattaria con mutazioni FLT3-ITD.
Infine ha ricevuto la denominazione di farmaco orfano dalla stessa FDA e dalla Commissione Europea (CE) per il trattamento della LMA, e dal Ministero della Salute, del Lavoro e della Previdenza giapponese per il trattamento della LMA con mutazione FLT3. Quizartinib è un agente in fase di sperimentazione non approvato per alcuna indicazione in alcun Paese. La sicurezza e l’efficacia non sono state ancora determinate.
Articoli correlati
Valutazione accelerata per la commercializzazione di quizartinib nell’UE
