Il lavori della task force congiunta Hma/Ema sull’utilizzo dei big data in ambito regolatorio si è concluso con la pubblicazione del Summary report, che contiene le raccomandazioni per meglio valutare l’impatto ed implementare l’utilizzo dei big data a supporto delle decisioni regolatorie e del monitoraggio dei medicinali.

Il processo non è ancora concluso: tutte le parti interessate possono inviare ad Ema i propri commenti su questo primo documento, in vista di una seconda fase dei lavori della task force finalizzata a meglio definire i meccanismi per attivare le azioni fin qui identificate. Proprio la prioritizzazione di tali azioni è uno principali interessi della task force rispetto al feedback ricevuto. La consultazione è aperta fino al 15 aprile 2019; i commenti sulle raccomandazioni chiave contenute nel Summary report non devono superare le mille parole e devono essere inviati all’indirizzo e-mail bigdatasec@dkma.dk.

Sei sottogruppi di big data al centro dell’attenzione

La task force Hma/Ema, composta dai rappresentanti di quattordici diversi enti regolatori, ha considerato rilevanti ai fini del processo regolatorio sei diversi sottogruppi di dati: i dati genomici, quelli bionalitici di solito definiti “omici” (proteomici, ecc.), i dati degli studi clinici, i dati osservazionali, le segnalazioni spontanee di effetti avversi e i dati sulla salute provenienti dai social media e dagli smartdevice mobili.

L’accettazione di queste tipologie di dati per informare il processo decisionale regolatorio non è priva di criticità, a partire dalla piena comprensione della loro provenienza e qualità. Altrettanto critici sono i metodi utilizzati per processare e analizzare i dati con gli algoritmi di machine- e deep-learning, che si vanno sempre più affermando sia come nuovo paradigma della ricerca in campo farmaceutico, sia per il monitoraggio e l’innovazione di prodotto durante il suo intero ciclo di vita.

Manca una definizione univoca di big data

È il punto di partenza fondamentale da cui partire alla messa a punto delle future politiche per l’uso dei big data in campo regolatorio. La task force Hma/Ema ha cercato di ovviare a questa mancanza dando la sua definizione di cosa si intenda per big data, ossia “un insieme di dati estremamente ampio, che può essere complesso, multidimensionale, non strutturato ed eterogeneo, che si accumula in modo rapido e che può essere analizzato in modo computerizzato per identificare pattern, trend e associazioni. I grandi insiemi di dati richiedono in generale metodi avanzati o specializzati per fornire risposte all’interno di vincoli affidabili”.

Standard comuni a livello globale

La necessità di disporre di standard comuni per i dati a livello globale, che permettano di meglio definirli e di migliorarne la qualità, è solo il primo passaggio per arrivare alla messa a punto di robuste politiche per la condivisione, l’accesso, l’analisi e il riutilizzo dei dati. Il numero di standard dovrebbe essere mantenuto minimo, con sviluppo di nuovi standard allineati solo per i settori dove non siano ancora disponibili e favorendo l’implementazione di formati globali e open source per i file. Se non è possibile fin dall’inizio standardizzare i dati, gli enti regolatori dovrebbero stabilire i requisiti per confermare la loro validazione. 

Queste attività, sottolinea la task force, si svolgono in modo indipendente e non sequenziale, quindi richiedono la collaborazione di tutti gli stakeholder per la loro ottimizzazione ai fini regolatori. Sul fronte interno, le autorità regolatorie sono chiamate a identificare le attuali lacune di competenze, a cui dovrebbe far fronte un piano mirato di nuove assunzioni. La task force suggerisce anche di creare un network di esperti in bioinformatica, biostatistica, analitica e data science a livello delle diverse agenzie regolatorie europee. L’identificazione dei bisogni regolatori e l’aggiornamento delle conoscenze dovrebbe venir garantito da forti collegamenti bidirezionali col mondo universitario.

Tra gli esempi di standard già disponibili, il Summary report cita l’Individual case study report (Icsr) utilizzato per la segnalazione degli eventi avversi e la relativa terminologia specificata da MedDRA, alla base delle informazioni strutturate disponibili in EudraVigilance. Nel settore degli studi clinici, invece, è molto diffuso lo standard sviluppato dal Clinical data interchange standards consortium (Cdisc). Altri enti sovranazionali coinvolti a vario titolo nello sviluppo di standard sono l’International council for harmonisation (Ich), Health level seven international (HL7), International consortium for health outcomes measures (Ichom) e l’International organization for standardization (Iso).
Molto più eterogenei sono, invece, i dati ottenuti ad esempio in campo genomico, un settore in cui ogni giorno si aggiungono nuove informazioni agli oltre 250 milioni di genomi già noti. Informazioni che sono spesso disponibili in modo molto frammentato, vuoi a livello di malattia, di paese o di istituzione, vuoi perché generate con metodologie diverse o analizzate con software non standardizzati. Anche i formati utilizzati per la conservazione sono spesso incompatibili con l’obiettivo della interoperabilità (ne abbiamo parlato qui a proposito dei dati di ricerca).

I requisiti per la qualità, la condivisione e l’accesso ai dati

La qualità dei dati deve essere elevata qualunque sia la loro origine, un requisito essenziale per supportare l’affidabilità dell’evidenza che si ricava da essi. A questo riguardo, la task force indica la necessità di caratterizzare e documentare in modo sostenibile la qualità dei dati all’interno di un inventario europeo, in base a un insieme minimo di standard di qualità. La scelta di set di dati di qualità adeguata potrebbe essere facilitata, ove possibile, dall’integrazione con attributi di qualità, come ad esempio la compliance ai requisiti Gcp. Dovrebbero essere poste in essere misure adeguate per il controllo della qualità dei dati; è anche necessario definire un chiaro quadro di riferimento per la validazione dei metodi bioanalitici innovativi, come quelli “omici”.
Il paradigma emergente della real world evidence si basa sulla possibilità di condividere ed accedere ai dati in modo tempestivo, efficiente e sostenibile. A questo riguardo, la raccomandazione della task force è di creare dei distributed data networks per la condivisione dei dati sanitari sensibili, basati sulla disponibilità di linee guida per la governance e l’anonimizzazione dei dati, quest’ultima fondamentale per ottenere la fiducia dei pazienti. L’armonizzazione dei dati, ad esempio nei registri di malattia, dovrebbe essere basata su un set minimo di elementi malattia-specifici.

I risultati delle attività basate sulla condivisione dei dati dovrebbero a loro volta essere condivisi in modo obbligatorio, ad esempio tramite pubblicazione o condivisione su piattaforme open access. La task force indica anche l’opportunità di condividere i modelli qualificati e di supportare politiche mirate a migliorare la cultura sull’importanza della condivisione dei dati a mutuo beneficio di tutti gli interessati al processo. L’autorità regolatoria potrebbe anche essere coinvolta in prima persona, in modo pro-attivo, nella creazione di piattaforme o iniziative per la condivisione dei dati. Alle aziende potrebbe venire richiesto il deposito di specifici piani per la gestione dei dati nel momento in cui inizia l’attività di generazione degli stessi. Il Summary report indica, infine, la necessità di chiarire le rispettive responsabilità degli attori del processo e di sviluppare principi comuni per l’anonimizzazione dei dati.

I requisiti per l’utilizzo dei dati

La possibilità di riutilizzo dei dati è fondamentale per poter generare nuovi insight che supportino lo sviluppo di nuovi prodotti, o l’identificazione di nuove indicazioni per quelli già sul mercato. La task force Hma/Ema indica la necessità di promuovere meccanismi che facilitino il data linkage, ad esempio attraverso l’armonizzazione di insiemi di dati simili. Dovrebbe venire incoraggiata la condivisione dei dati grezzi, associati a metadati e ai dati processati, per rendere più significativa la correlazione. Le terminologie utilizzate dovrebbero venire monitorate e mantenute aggiornate in modo pro-attivo, per facilitare la correlazione e l’accesso ai dati e assicurando al contempo l’implementazione di un quadro di riferimento che supporti la validazione consistente dei dati. I dati relativi agli esiti clinici  rilevanti ai fini dei quesiti e delle decisioni regolatorie, come quelli su sicurezza ed efficacia, dovrebbero essere resi disponibili in banche dati pubbliche.

I nuovi approcci di data analitics

I metodi analitici utilizzati per processare i dati dovrebbero essere validati al fine di stabilire la loro adeguatezza ad essere utilizzati a supporto delle decisioni regolatorie; a tal fine, la task force Hma/Ema indica la necessità di un chiaro quadro di riferimento, che promuova lo sviluppo di nuovi approcci analitici basati sull’intelligenza artificiale per il modelling dei big data a fini regolatori. Tali approcci dovrebbero essere operabili a livello dei distributed data networks, senza bisogno di trasferimento fisico dei dati. Dovrebbe anche venire meglio esplorata la possibilità di utilizzare nuovi approcci analitici – quali il linguaggio naturale – per l’interrogazione dei dati non strutturati.
La formazione di un advisor group potrebbe facilitare l’analisi dell’applicabilità dei nuovi metodi allo sviluppo, valutazione scientifica e monitoraggio dei medicinali, e supportare l’identificazione degli standard e dell’architettura It più adeguati. In particolare, andrebbero meglio definiti e validati la definizione delle misure innovative di outcome e gli approcci in grado di generare dimensioni aggiuntive da dati ad alta frequenza o dimensionalità.
La voce dei regolatori potrebbe influenzare gli approcci più maturi attraverso un maggior ricorso alle procedure di scientific advice ed Ema Qualification Advice. I piani per l’analisi dei dati di tutti gli studi sottoposti alle autorità regolatorie ai fini autorizzativi dovrebbero essere resi pubblici.

L’accettabilità regolatoria dei dati prodotti

La task force Hma/Ema indica la necessità di sviluppare linee guida che chiariscano meglio l’accettabilità delle evidenze prodotte tramite il ricorso ai big data. Un esercizio non facile, che richiede ai regolatori d’individuare il formato migliore per lo sviluppo di una linea guida relativa a un settore che si evolve molto velocemente. A tal fine, l’indicazione uscita dalla task force è quella di iniziare a raccogliere esempi concreti di procedure sull’utilizzo dei big data, che possano supportare ed informare le riflessioni del gruppo di lavoro congiunto. La discussione informale sull’accettabilità potrebbe anche venire facilitata dall’avvio di programmi pilota e di studi pilota che mirino a comprendere meglio le evidenze relative ad efficacia e sicurezza ottenute tramite i big data. La task force indica anche la necessità di misure di outcome per la valutazione del reale beneficio clinico dei dati ottenuti da fonti innovative, come i dispositivi mobili per la salute. La trasparenza e il formato dovrebbero essere resi obbligatori per tutti i dati depositati a fini regolatori, al fine di documentare protocolli, strumenti e versioni utilizzate per promuovere la riproducibilità.

I requisiti per i dispositivi medici e i diagnostici in vitro

I farmaci innovativi di ultima generazione sono spesso associati a dispositivi per la somministrazione o a dispositivi diagnostici in vitro per il monitoraggio del trattamento. Dispositivi che sono ormai frequentemente dotati della possibilità di raccogliere i dati del paziente e trasmetterli ai sanitari, che possono così tenere sotto controllo la situazione anche a distanza. L’indicazione della task force è che per i dispositivi innovativi o che incorporino algoritmi complessi andrebbero implementati e coordinati processi a livello degli enti notificati e delle autorità regolatorie nazionali al fine di stabilire specifiche comuni sui requisiti relativi alle prestazioni analitiche di dispositivi simili.

Gli enti responsabili, rispettivamente, per dispositivi medici e prodotti medicinali sono chiamati a formare partnership sistematiche e forti. Andrebbe anche verificato l’impatto del nuovo regolamento europeo sui dispositivi medici rispetto all’evoluzione dei bisogni. La task force indica anche l’opportunità di giungere ad una standardizzazione a livello europeo delle modalità per segnalare gli effetti avversi o gli incidenti associati all’uso di sistemi diagnostici in vitro associati ai farmaci (CDx) e la necessità d’implementare – a livello dei laboratori di riferimento – meccanismi per quantificare la comparabilità di diversi test CDx per lo stesso biomarcatore.

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