Sono stati presentati a San Francisco, nel corso dell’incontro annuale dell’American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI), i risultati completi di due studi di fase III condotti in pazienti adulti con rinosinusite cronica grave con poliposi nasale (CRSwNP) recidivante nonostante un precedente intervento chirurgico e/o il trattamento con corticosteroidi sistemici. Questi studi, conosciuti come SINUS-24 e SINUS-52, hanno dimostrato che dupilumab, aggiunto allo standard di trattamento consistente in uno spray nasale a base di corticosteroidi, ha migliorato la dimensione dei polipi, la gravità della congestione nasale, la sinusite cronica, l’olfatto e l’asma come comorbidità. Ha inoltre ridotto la necessità di corticosteroidi sistemici e di intervento chirurgico.

I risultati su dupilumab per la rinosinusite cronica con poliposi nasale di due studi di fase III sono stati presentati all'incontro 2019 dell'AAAAI
I risultati su dupilumab per la rinosinusite cronica con poliposi nasale di due studi di fase III sono stati presentati all’incontro 2019 dell’AAAAI

I due studi clinici SINUS-24 e SINUS-52 hanno valutato il trattamento di dupilumab in aggiunta a MFNS rispetto a placebo e MFNS.

I risultati preliminari di entrambi gli studi sono stati annunciati a ottobre 2018. Questi studi hanno raggiunto gli endpoint co-primari di cambiamento dal basale della gravità della congestione/ostruzione nasale e della dimensione dei polipi nasali a 24 settimane.

Dupilumab

Dupilumab è un anticorpo monoclonale umano specificamente progettato per inibire la segnalazione delle interleuchine 4 e 13 (IL-4 e IL-13). Questi studi, così come quelli precedenti nella dermatite atopica e nell’asma, mostrano come queste siano due proteine chiave che svolgono un ruolo centrale nell’infiammazione di tipo 2, che sembra sottendere alla rinosinusite cronica con poliposi nasale e a molte altre patologie allergiche.

«Dupilumab è la prima terapia biologica con il potenziale di modificare l’andamento clinico della rinosinusite cronica grave con poliposi nasale, migliorando significativamente tutti gli indici di malattia inclusi negli studi, compreso l’olfatto, uno dei sintomi più fastidiosi e complessi da gestire per i pazienti – dichiara Claus Bachert, responsabile Clinico del Dipartimento di Otorinolaringoiatria dell’Università di Ghent e principale sperimentatore negli studi. – I pazienti con rinosinusite cronica con poliposi nasale che presentano anche asma sono più difficili da trattare. È quindi incoraggiante che dupilumab, andando a colpire gli interruttori dell’infiammazione di tipo 2, possa agire su entrambe queste patologie».

Negli Stati Uniti, dupilumab è approvato per il trattamento di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave non adeguatamente controllata con terapie topiche a prescrizione oppure che non possano utilizzare questi farmaci. Dupilumab è autorizzato anche in combinazione ad altri farmaci di mantenimento per il trattamento dell’asma da moderato a grave in pazienti dai 12 anni in su con asma di fenotipo eosinofilo oppure dipendente da corticosteroidi.

Altri utilizzi potenziali di dupilumab sono in fase di studio e non ancora sottoposti a valutazione da parte delle agenzie regolatorie.

Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron per effetto di un accordo globale.

Gli studi SINUS-24 e SINUS-52

Gli studi SINUS-24 e SINUS-52 sono studi clinici registrativi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in pazienti con rinosinusite cronica grave con poliposi nasale.

Gli endpoint co-primari e secondari degli studi includevano variazioni dal basale di:

  • gravità della congestione/ostruzione nasale, su una scala 0-3, a 24 settimane (co-primario);
  • punteggio dei polipi nasali (una misurazione della loro grandezza), valutata tramite endoscopia nasale, su una scala 0-8, a 24 settimane (co-primario);
  • punteggio Lund-Mackay, su una scala 0-24, misurato tramite tomografia computerizzata (CT) a 24 settimane;
  • Smell Identification Test dell’Università della Pensilvania (UPSIT), su una scala 0-40, a 24 settimane;
  • gravità della diminuzione o perdita di olfatto attraverso valutazione quotidiana dei pazienti su una scala a 0-3 a 24 settimane;
  • 22-item Sino-Nasal Outcome Test (SNOT-22), su ina scala 0-110 a 24 settimane;
  • gli endpoint precedenti misurati fino a 52 settimane nello studio SINUS-52.

Altri endpoint pre-specifici includevano: la variazione dal basale a 24 settimane del dal volume espiratorio massimo in un secondo (FEV1) nei pazienti con asma come comorbidità; e la percentuale di pazienti che nel corso dello studio hanno fatto ricorso a trattamenti d’emergenza con corticosteroidi sistemici e/o chirurgia per rimuovere i polipi nasali.

Gli studi hanno arruolato pazienti dai 18 anni in su con poliposi nasale bilaterale che, nonostante il trattamento con corticosteroidi sistemici nei due anni precedenti, continuavano a presentare sintomi moderati o gravi di congestione nasale, ostruzione, perdita di olfatto o iperproduzione di muco. In linea con quanto osservato in precedenza in pazienti con patologie di tipo 2 oppure infiammatorie-allergiche, più di tre quarti dei pazienti presentavano altre patologie, inclusi asma (59% circa), rinite allergica (58% circa) e malattia respiratoria esacerbata da FANS (28% circa). I pazienti con rinosinusite cronica con poliposi nasale e asma tendono a presentare una patologia più grave.

I nuovi dati degli studi SINUS-24 e SINUS-52 presentati all’AAAAI

Dupilumab ha ridotto significativamente la sinusite cronica in entrambi gli studi. Gli effetti del trattamento con dupilumab si sono osservati già dopo quattro settimane con un miglioramento progressivo nello studio SINUS-24, uno studio a 24 settimane, e fino a 52 settimane nello studio SINUS-52. Entrambi gli studi hanno valutato il trattamento con dupilumab ogni due settimane fino a 24 settimane e poi fino a 52 settimane. Lo studio SINUS-52 ha incluso un gruppo di pazienti trattati ogni quattro settimane, in aggiunta al gruppo trattato ogni due.

Complessivamente, i tassi di eventi avversi erano generalmente simili tra il gruppo trattato con dupilumab e quello con placebo.

Altre sessioni dedicate a dupilumab nel coso del Congresso AAAAI hanno riguardato gli studi nella rinite allergica, nella CRSwNP e altri risultati sul tratto seno-nasale in pazienti con asma o dermatite atopica come comorbidità.

Il programma di sviluppo di dupilumab

In aggiunta alle indicazioni nella dermatite atopica da moderata a grave (approvato anche in Italia da settembre 2018) e asma da moderato a grave (approvato negli Stati Uniti da ottobre 2018), Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in un ampio programma di sviluppo in patologie scatenate da un’infiammazione di tipo 2, incluse:

  • dermatite atopica pediatrica nei bambini da 6 a 11 anni (fase III) e da 6 mesi a 5 anni (fase II/III),
  • dermatite atopica negli adolescenti da 12 a 17 anni (fase III completata),
  • asma pediatrico (6-11 anni – fase III),
  • esofagite eosinofila (fase II/III),
  • allergie alimentari e ambientali (fase II).

È inoltre pianificato uno studio nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

Dupilumab è anche in studio in associazione a REGN3500, che colpisce l’interleuchina-33 (IL-33).

Questi usi potenziali sono sperimentali e non ancora sottoposti per valutazione alle agenzie regolatorie.

Rinosinusite cronica con poliposi nasale

La rinosinusite cronica con poliposi nasale è una patologia delle vie aeree superiori scatenata prevalentemente da un’infiammazione di tipo 2. È caratterizzata da polipi che ostruiscono i seni e le cavità nasali. I pazienti possono soffrire di:

  • grave ostruzione nasale con difficoltà a respirare,
  • iperproduzione di muco,
  • parziale o completa perdita dell’olfatto e/o del gusto,
  • dolore oppure senso di pressione al viso.

A causa di sintomi persistenti, questa patologia ha un sostanziale impatto negativo sulla qualità di vita correlata alla salute, misurabile da un endpoint composito che include:

  • ridotta produttività e capacità di portare avanti le normali attività quotidiane,
  • impossibilità di assaporare il cibo,
  • mancanza di sonno e spossatezza.

Le persone che soffrono di rinosinusite cronica con poliposi nasale e anche di asma come comorbidità presentano la patologia in forma più grave e sono spesso più difficili da trattare.

Le opzioni di trattamento esistenti consistono in corticosteroidi intranasali, corticosteroidi sistemici e/o intervento chirurgico, con una limitata efficacia e/o un elevato tasso di recidiva dopo il trattamento. Lo standard di trattamento è uno spray nasale a base di mometasone furoato (MFNS), un corticosteroide.

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