Con il termine tromboembolismo venoso (o tromboembolia venosa o malattia tromboembolica venosa) si indicano due manifestazioni cliniche spesso correlate:
- la trombosi venosa profonda (TVP),
- l’embolia polmonare (PE).
La trombosi venosa profonda, soprattutto quella dell’arto inferiore, infatti, è una causa molto frequente di PE, forse per le grandi dimensioni dei coaguli che si formano in questa sede.
Il tromboembolismo venoso è una delle maggiori cause di morbilità e mortalità. C’è un alto tasso di recidiva dopo un primo evento di TEV, che si riduce con il trattamento anticoagulante. Senza questa terapia, circa la metà dei pazienti che presentano un evento iniziale di TEV, sperimenteranno una recidiva entro tre mesi.
Trombosi venosa profonda
La trombosi venosa profonda è una patologia venosa periferica causata dalla formazione di un coagulo all’interno di una vena profonda. Di solito la TVP origina a livello delle cuspidi della valvola venosa, negli arti inferiori (es. per ipercoagulabilità o a causa dell’immobilizzazione dell’arto o di disfunzione endoteliale), ma può verificarsi anche nella pelvi, negli arti superiori o in altre parti del corpo.
Segni e sintomi della trombosi venosa profonda
La trombosi venosa profonda è spesso asintomatica. Quando presenti, i segni e i sintomi sono aspecifici e variabili in frequenza e gravità. I sintomi comprendono vaghi dolori costrittivi dell’arto o dell’area di distribuzione superficiale delle vene. I segni possono essere edema o anche eritema.
Fattori di rischio della trombosi venosa profonda
Si riconoscono molti fattori di rischio della TVP, oltre a tutte le condizioni che determinano ipercoagulabilità o anche iperviscosità (es. data da malattia mieloproliferativa). Si annoverano diverse altre malattie:
- insufficienza cardiaca,
- carcinomi (anche fino a sei mesi dalla sospensione dei trattamenti),
- sindrome nefrosica,
- obesità,
- drepanocitosi.
Alcune condizioni aumentano il rischio di trombosi venosa profonda come l’età superiore a 60 anni, la gravidanza e il puerperio nonché i traumi e gli interventi chirurgici subiti nei tre mesi precedenti, soprattutto se richiedono immobilizzazione.
Anche un precedente episodio tromboembolico è considerato fattore di rischio.
Alcuni farmaci come i modulatori del recettore per gli estrogeni (es. tamoxifene e raloxifene) e contraccettivi orali o terapie estrogeniche incrementano il rischio di TVP.
Altro fattore di rischio è rappresentato dal fumo di sigaretta anche passivo.
Trattamento della trombosi venosa profonda
I pazienti con TVP devono essere sottoposti ad anticoagulazione. Il trattamento iniziale di un evento di trombosi venosi profonda acuta prevede la somministrazione per un breve periodo di eparina iniettabile (eparina a basso peso molecolare sottocute oppure eparina non frazionata endovena oppure eparina sintetica fondaparinux sodico sottocute) seguita da quella prolungata di eparina a basso peso molecolare o, più frequentemente, di un anticoagulante orale (antagonista orale della vitamina K warfarin sodico oppure inibitori del fattore Xa edoxaban, apixaban, rivaroxaban oppure l’inibitore diretto della trombina dabigatran).
Il trattamento mira alla prevenzione dell’embolia polmonare e del ripetersi di un altro episodio di TVP o dell’instaurarsi di una insufficienza venosa cronica o di una sindrome postflebitica. Secondariamente, la terapia è rivolta al controllo degli eventuali sintomi.
Embolia polmonare
L’embolia polmonare (EP) è dovuta all’ostruzione di una o più arterie polmonari da parte di un coagulo o di un suo frammento che si è staccato dall’interno di una vena e ha raggiunto questa sede, determinando una condizione potenzialmente fatale.
La maggior parte dei casi di embolia polmonare è dovuta a trombosi venosa profonda, il trattamento principale consiste pertanto in un’azione preventiva attraverso il controllo della TVP.
Segni e sintomi dell’embolia polmonare
Molti emboli polmonari hanno piccole dimensioni e sono fisiologicamente insignificanti e asintomatici.
Quando presenti, i segni e i sintomi dell’embolia polmonare sono variabili per frequenza e intensità e aspecifici e comprendono dispnea, dolore toracico di tipo pleuritico, tachipnea, tachicardia e, nei casi più gravi, vertigini, ipotensione, presincope, sincope e arresto cardiorespiratorio.
Trattamento dell’embolia polmonare
Il trattamento dell’evento acuto di embolia polmonare prevedono un’anticoagulazione iniziale con eparina a basso peso molecolare sottocute o con eparina non frazionata endovena o con l’eparina sintetica fondaparinux sodico sottocute o con un più recente inibitore del fattore Xa apixaban, rivaroxaban.
Segue una terapia anticoagulante di mantenimento per ridurre il rischio di formazione di nuovi coaguli o di estensione di quelli esistenti e, quindi, di ulteriore embolizzazione, con:
- antagonisti orali della vitamina K (warfarin sodico),
- inibitori orali del fattore Xa (edoxaban, apixaban, rivaroxaban),
- inibitori diretti della trombina (dabigatran),
- eparine a basso peso molecolare sottocute, soprattutto in pazienti oncologici ad alto rischio o in pazienti con recidiva di EP, nonostante l’uso di altri anticoagulanti.
Le terapie anticoagulanti utilizzate nel tromboembolismo venoso
Eparine
Le eparine sono glicosaminoglicani altamente solfatati prodotti naturalmente dall’apparato di Golgi. Si legano all’antitrombina III catalizzandone l’azione di inibizione delle proteasi dei fattori della coagulazione. In particolare, l’antitrombina III attivata inattiva il fattore Xa e il fattore IIa (trombina) inibendo così la coagulazione del sangue. L’eparina per uso farmacologico è ottenuta generalmente da mucose animali (eparina non frazionata o UFH) e può essere frazionata per ottenere le eparine a basso peso molecolare (EBPM o LMWH).
Le eparine attualmente prescrivibili in Italia per il trattamento della TVP sono:
- enoxaparina sodica (per TVP con o senza EP),
- dalteparina sodica (non più in commercio dal 2018),
- nadroparina calcica,
- reviparina sodica (per TVP con o senza EP), (non più in commercio dal 2018)
- bemiparina sodica,
- parnaparina sodica.
Le eparina a basso peso molecolare, rispetto all’eparina non frazionata, hanno alcune proprietà antinfiammatorie mediate dall’antitrombina. Inoltre, sono caratterizzate da emivita più lunga, maggiore biodisponibilità e relazione dose/risposta più costante e quindi più prevedibile
L’eparina non frazionata è preferita alle EBPM in caso di insufficienza renale anche grave perché non viene eliminata per via renale.
Fondaparinux
Fondaparinux è un un pentasaccaride solfato sintetico inibitore selettivo del fattore Xa appartenente alla categoria farmacoterapeutica agenti antitrombotici.
Legandosi selettivamente con l’antitrombina, fondaparinux potenzia (di circa 300 volte) la naturale neutralizzazione del fattore Xa tramite antitrombina. Questo interrompe la cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina sia lo sviluppo del trombo. Fondaparinux non inattiva il fattore IIa (trombina) e non ha effetti sulle piastrine, quindi non causa trombocitopenia.
La via di somministrazione di fondaparinux è l’iniezione sottocutanea profonda. Fondaparinux, rispetto alle eparine, offre il vantaggio del dosaggio fisso.
Fondaparinux è indicato per il trattamento della TVP e dell’EP acuta, tranne nei pazienti emodinamicamente instabili o che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare.
Antagonisti della vitamina K (AVK)
Gli anticoagulanti antagonisti della vitamina K contrastano l’azione dell’enzima vitamina K epossido-reduttasi, necessario per la conversione della vitamina K nella sua forma attiva. Gli AVK, quindi, inibiscono la sintesi dei fattori II, VII, IX e X (fattori della coagulazione vitamina K dipendenti). Inoltre, gli antagonisti della vitamina K inibiscono l’attivazione di proteine anticoagulanti naturali quali le proteine C e S ed esercitano quindi un’azione pro-coagulante transitoria. Per ottenere una completa azione antitrombotica da parte degli AVK sono necessari alcuni giorni, quindi in un evento di tromboembolismo acuto è necessario somministrare tempestivamente eparina o altro coagulante ad azione rapida. È possibile neutralizzare l’effetto degli AVK somministrando vitamina K.
Gli anticoagulanti antagonisti della vitamina K richiedono periodici controlli dei test coagulativi.
I farmaci anticoagulanti AVK sono:
- cumarinici (es. warfarin)
- indandionici: derivati 1,3-idandioni (es. anisindione).
I nuovi anticoagulanti orali o anticoagulanti orali diretti (NAO)
I nuovi anticoagulanti orali (NAO) chiamati anche anticoagulanti orali diretti o inibitori diretti della trombina [in inglese: Direct thrombin inhibitors (DTI) o Non-vitamin K oral anticoagulants (NOAC) o anche direct-acting oral anticoagulants (DOAC)] agiscono direttamente sul Fattore X, senza passare attraverso la mediazione dell’antitrombina.
Sono NAO gli inibitori del fattore Xa (rivaroxaban, endoxaban e apixaban)e gli inibitori diretti della trombina (DTI) (es. dabigatran).
I NAO sono usati in alternativa agli AVK per il trattamento di prima linea della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare.
Farmaci trombolitici (fibrinolitici)
I farmaci trombolitici o fibrinolitici provocano la lisi di emboli e trombi d’origine trombotica attivando il plasminogeno sierico che viene convertito in plasmina, una proteasi che solubilizza la fibrina.
Non vengono usati a scopo preventivo, ma quando il trombo si è già formato.
Utilizzati in combinazione con l’eparina, possono prevenire con maggiore efficacia la sindrome postflebitica, ma presentano un maggior rischio di sanguinamento. Il trattamento con trombolitici in monoterapia può essere indicato in presenza di grandi emboli prossimali.
Sono farmaci fibrinolitici streptochinasi, urochinasi, l’agente trombolitico di seconda generazione alteplasi e quelli di terza generazione reteplasi e tenecteplasi.
