Sono oltre settecento i medicinali autorizzati centralmente dall’Agenzia europea dei medicinali che sono stati testati nei vent’anni di vita del programma Sampling and testing di Ema. Nel solo 2017, l’ultimo anno censito, sono stati verificati cinquantotto prodotti, riporta il bilancio sulle attività di controllo svolte congiuntamente al Direttorato europeo per la qualità dei medicinali e la salute (Edqm) e pubblicato sul sito di Ema. La responsabilità del programma ricade sotto Agenzia europea dei medicinali, mentre Edqm coordina tutte le attività di campionamento e test dei prodotti, stila i report e suggerisce ove necessario le azioni di follow up.
Le novità del 2019
Dal 2019 il programma è stato esteso anche ai test sui medicinali biosimilari e alla verifica dell’autencità di prodotti autorizzati centralmente e distribuiti nel canale della distribuzione parallela. In termini generali, il rapporto tra prodotti di sintesi e biologici che ogni anno entrano nel programma riflette il numero di autorizzazioni rilasciate.
L’anno in corso vedrà anche l’espandersi delle attività relative ai farmaci generici (iniziate nel 2011 con un pilota sulle compresse di clopidogrel film-coated), attraverso la creazione di maggiori sinergie con quanto già messo in essere a livello nazionale per i prodotti autorizzati con procedura decentralizzata o di mutuo riconoscimento. Il programma per i generici punta allo sviluppo e utilizzo di protocolli comuni per il testing, che permettano lo screening di tutte le versioni generiche di un certo medicinale (es. i metodi da Farmacopea, il metodo del titolare Aic e/o quelli sviluppati in modo specifico in-house).
Il nuovo programma per i principi attivi (API) permetterà inoltre di testare gli API relativi ai medicinali autorizzati centralmente fin dalle fasi di ispezione GMP degli impianti produttivi. Sono invece esclusi dal programma i vaccini umani, i derivati del plasma e i medicinali immunologici ad uso veterinario, in quanto già soggetti all’Official control authority batch release (Ocabr) da parte dei Laboratori Ufficiali prima dell’immissione in commercio.
Come funziona il programma
Il programma Sampling and testing rientra nelle attività di supervisione dalla qualità dei medicinali – sia umani che veterinari – in commercio sul mercato Ue/Eea ed è complementare ad altre iniziative delle singole autorità competenti a livello nazionali nel verificare l’aderenza alle specifiche autorizzate lungo tutta la catena di fornitura. A ciò si aggiungono i controlli svolti dal network dei Laboratori ufficiali di controllo dei medicinali (Omcl) sul fatto che i metodi di controllo autorizzati siano adeguati per l’utilizzo che se n’intende fare.
La scelta dei prodotti da testare è condotta annualmente – di norma durante i meeting di febbraio dei comitati Chmp e Cvmp di Ema – secondo un approccio basato sul rischio e criteri specifici, quali ad esempio uno stretto range terapeutico, processi produttivi complessi, bassa stabilità o esposizione elevata, a cui si aggiungono la forma farmaceutica e i profili dei pazienti a cui è destinato il farmaco.
I servizi ispettivi nazionali prelevano i campioni dal mercato, che sono quindi testati nei laboratori del network Omcl. In generale, i campioni testati derivano da tre diversi lotti di prodotto, ciascuno dei quali proveniente da una paese diverso (con eccezioni per i farmaci orfani e per quelli con indicazioni ristrette, per i quali si procede caso per caso sulla base del mercato specifico). Il titolare Aic deve fornire il campione di controllo e i reference materials. Viene contestualmente effettuato anche un controllo dell’etichettatura per verificarne la corrispondenza a quanto autorizzato.
Il campionamento avviene in un punto della catena distributiva a scelta dell’autorità nazionale competente; spesso il prelievo avviene a livello di farmacia (sul territorio od ospedaliera), in quanto punto più vicino all’erogazione del farmaco al paziente, ovvero a livello dei magazzini del produttore o del grossista,. In Italia sono stati prelevati 132 campioni, mentre la Francia è il paese con il numero di prelievi maggiore (157), seguita da Germania (147) e Spagna (136).
I numeri del testing
I parametri da verificare nei test sono scelti sulla base delle raccomandazioni fatte dal Rapporteur e co-rapporteur che hanno valutato il dossier. Nei suoi vent’anni di vita, sono stati oltre 4.700 i parametri testati dai laboratori ufficiali che partecipano al programma, divisi in cinque diverse categorie:
- categoria A – test per la determinazione del contenuto in sostanza attiva/conservanti e della potenza (inclusi i test per l’uniformità del contesto);
- categoria B – test per la determinazione della purezza del medicinale e/o per l’integrità della sostanza attiva (es. sostanze correlate, solventi residui, distribuzione delle dimensioni molecolari);
- categoria C – test per le caratteristiche chimico-fisiche (es. uniformità di massa, disintegrazione, apparenza, colore, chiarezza). Comprende i test per il contenuto di acqua, il materiale particolato e le dimensioni delle particelle;
- categoria D – test di identità;
- categoria E – test di contaminazione microbica/batterica (es. test di sterilità e determinazione delle endotossine batteriche).
I prodotti chimici e insulin-like sono testati in un unico Omcl, mentre quelli non chimici sonotestati da due diversi laboratori ufficiali, in quanto i metodi utilizzati sono più complessi e presentano una maggiore variabilità dei risultati. I tempi di processamento variano dai 45 giorni per i prodotti di sintesi ai 65 giorni per quelli non chimici. La maggior parte dei test è stata condotta nei laboratori ufficiali di Francia e Germania (si veda la figura); l’ultimo decennio ha visto una diminuzione del numero di campioni analizzati in Italia, p.es. con solo un campione, rispettivamente, per il 2016 e il 2017 .
I principali problemi individuati dai controlli
I risultati delle prove condotte dagli Omcl sono riportati nei CAP testing report (Ctr),e possono rientrare in tre macro-categorie:
- Tutti i risultati sono conformi – nessun problema identificato;
- Identificati problemi che devono essere considerati insieme agli esperti/rapporteur/co-rapporteur;
- Risultati fuori specifica.
Tali esiti sono comunicati all’azienda titolareAic e, ove necessario, al rapporteur e co-rapporteur. Ema rimane responsabile per le azioni di follow up conseguenti ai risultati dei test. I risultati fino ad oggi ottenuti dal programma indicano un andamento simile per i prodotti umani e veterinari, con un 9% di prodotti di sintesi in entrambi i settori che hanno mostrato problemi di tipo tecnico/scientifico o regolatorio, mentre più alte sono le percentuali per i prodotti non di sintesi (18% per i biologici ad uno umano e 25% per gli immunologici ad uso veterinario, rispettivamente).
Quattro sono le procedure di ritiro del lotto finora avviate, la prima nel 2006 relativa all’apparenza di una preparazione di somatropina, una nel 2009 relative ad impurezze sconosciute in antibiotici veterinari e due nel 2017, relative rispettivamente alla presenza d’impurezze ignote in generici di acido zoledronico e al valore del pH di generici di meloxicam.
