L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è classificata come malattia clonale acquisita delle cellule ematopoietiche.

L'EPN è una malattia cronica caratterizzata da crisi emolitiche, anemia emolitica cronica, insufficienza midollare, tromboembolismo
L’emoglobinuria parossistica notturna è caratterizzata da crisi emolitiche, anemia emolitica cronica, insufficienza midollare, tromboembolismo

L’EPN è una malattia cronica caratterizzata da crisi emolitiche (che possono essere scatenate da diversi fattori come alcuni farmaci, interventi chirurgici, infezioni), quindi da emolisi intravascolare cronica e, in alcuni casi, da trombosi venosa e da insufficienza midollare.

La malattia può insorgere a tutte le età, più frequentemente tra la seconda e la quarta decade di vita.

Causa e patogenesi dell’EPN

L’emoglobinuria parossistica notturna è dovuta a mutazioni somatiche nel gene PIG-A (Xp22.1) di una o più cellule staminali ematopoietiche, che ne determinano l’espansione non maligna. Mutazioni del gene PIG-A nella linea eritrocitaria comportano per i globuli rossi una particolare sensibilità alla lisi da complemento.

Infatti PIG-A codifica per un enzima che catalizza la sintesi del glicosilfosfatidilinositolo (GPI). Il GPI è un glicopeptide attivo nelle filiere ematopoietiche (di globuli rossi, monociti, granulociti e piastrine), deputato ad ancorare numerose glicoproteine (denominate proteine GPIlinked o GPIanchored proteins, GPI-APs) al foglietto esterno della membrana plasmatica.

La mutazione responsabile dell’EPN determina nelle cellule staminali mutate e in tutta la loro progenie una carenza enzimatica e quindi un deficit più o meno marcato dell’espressione delle GPI-APs che, ancorandosi alle membrane cellulari, impedirebbero normalmente la lisi complemento-mediata.

Il difetto riguarda tutte le linee emopoietiche, ma le manifestazioni cliniche, in particolare lo stato emolitico intravascolare cronico, sono correlate a quella eritrocitaria.

Il deficit espresso è correlato al tipo di mutazione nonsense o missense, ma i fattori che determinano il grado di espansione clonale in un singolo paziente sono sconosciuti.

Principali proteine coinvolte nell’EPN

La carenza delle due proteine GPI-linked CD55 (fattore di accelerazione del decadimento o DAF) e CD59 (inibitore di membrana della lisi reattivaMIRL) sulla membrana eritrocitaria, espongono quest’ultima in modo più marcato del normale all’azione litica esercitata dal complemento.

In particolare:

  • CD55 normalmente inibisce l’attivazione del complemento. Evita infatti la formazione del fattore C3-convertasi accelerando la dissociazione del complesso C3bBb del complemento;
  • CD59 normalmente inibisce la funzione citolitica del complemento. Compete infatti con il C9 per il legame al complesso C5b-C8 impedendo la formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC) e l’inserimento nelle membrane ed evita quindi la lisi della cellula.

La mancanza di CD55 e CD59 negli eritrociti periferici del clone mutato ne determinano quindi l’incapacità sia di limitare l’attivazione del complemento sia di bloccare la formazione del MAC e la conseguente lisi della cellula stessa e rende conto, in ultima analisi, della maggiore suscettibilità degli eritrociti alla lisi da parte del complemento. Ne derivano emolisi intravascolare ed emoglobinuria, che sono tratti clinici distintivi dell’EPN.

Segni e sintomi dell’emoglobinuria parossistica notturna

L’emoglobinuria parossistica notturna è caratterizzata principalmente da:

  • anemia emolitica corpuscolare e dai segni e sintomi ad essa correlati, compresa l’emoglobinuria che si manifesta soprattutto al mattino,
  • insufficienza del midollo osseo (deficit dell’emopoiesi) che può evidenziarsi all’inizio o essere una complicazione tardiva della malattia, e può esitare in pancitopenia,
  • propensione a fenomeni tromboembolici, soprattutto in sedi atipiche (come la vena
    epatica e le vene mesenteriche, cerebrali e della cute) che costituisce la causa principale di morbidità e mortalità.

Trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna

Il trattamento sintomatico dell’EPN comprende: trasfusioni, somministrazione di eritropoietina, glucocorticoidi e anticoagulanti. Soltanto il trapianto di midollo osseo può abolire il difetto ematopoietico.

Eculizumab

Eculizumab è un anticorpo monoclonale (IgG2/4κ) umanizzato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante dalla linea cellulare NS0. Lega il fattore C5 del complemento e impedisce così la sua attivazione a C5b da parte dell’enzima C5-convertasi della via alternativa del complemento, e la conseguente formazione del MAC. In questo modo, eculizumab inibisce l’emolisi intravascolare e, quindi, se la reticolocitopenia non è troppo grave, può ridurre la necessità di trasfusioni. Sembra inoltre che eculizumab riduca il rischio di complicanze tromboemboliche.

Nel giugno del 2007, eculizumab ha ottenuto dalla UE la designazione di farmaco orfano per il trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna in pazienti adulti e pediatrici.

Le prove del beneficio clinico di eculizumab sono dimostrate in pazienti con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi di un’elevata attività della malattia, indipendentemente dalla storia precedente di trasfusioni.

Ravulizumab

Ravulizumab è un inibitore a lunga durata d’azione della proteina C5 del complemento che ha dimostrato equivalenza in termini di efficacia e sicurezza rispetto a eculizumab, ma rappresenta il vantaggio di una somministrazione ogni 8 settimane invece che ogni due.

Nel luglio 2019, ravulizumab è stato approvato dalla Commissione Europea per il trattamento di:

  • pazienti adulti affetti da EPN, con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi di elevata attività della malattia,
  • pazienti adulti affetti da EPN clinicamente stabili dopo il trattamento con eculizumab per almeno gli ultimi sei mesi.

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