L’Agenzia europea dei medicinali ha deciso di estendere il principio di precauzione a tutti i medicinali di sintesi – solo per uso umano – presenti sul mercato europeo: tutte le aziende titolari delle Aic sono state invitate ieri a rivalutare tutti i propri prodotti rispetto alla possibile presenza di impurezze di N-nitrosoammine. La decisione del comitato Chmp di Ema segue il recente caso dei farmaci a base di ranitidina proveniente da un produttore indiano e contenenti impurezze di NDMA (ne abbiamo parlato qui).

L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha spiegato con  un comunicato che la decisione di avviare questo esteso controllo è stata assunta via precauzionale dall’intera rete regolatoria europea, per tramite di Ema. Si tratta, sottolinea Aifa, di un’operazione di routine volta testare tutti i farmaci che potrebbero contenere nitrosammine, sostanze presenti anche in natura, ma che dovrebbero risultare sempre assenti nei farmaci. “Anche se non ci si attende che le nitrosammine si formino durante il processo di fabbricazione della maggior parte dei medicinali a base di principi attivi prodotti per sintesi chimica, tale misura precauzionale è fondamentale per garantire farmaci sicuri“, scrive Aifa nel suo comunicato.

I punti per la valutazione

Ema ha anche pubblicato un avviso che descrive più nel dettaglio la procedura da seguire per la valutazione. I titolari Aic sono i responsabili ultimi anche per la qualità dei principi attivi (Api) usati nei propri prodotti, e sono chiamati ad interfacciarsi con i produttori degli Api e dei medicinali finiti per rivalutare l’intero processo di fabbricazione. L’obiettivo è verificare che siano state messe in atto tutte le azioni per prevenire la formazione delle impurezze di nitrosammine, come pure eventuali contaminazioni o cross-contaminazioni.

Il processo delineato nell’avviso di Ema procede lungo tre stadi successivi, a partire dalla necessità di condurre per ogni prodotto una nuova analisi del rischio utilizzando i principi del quality risk management (QRM). Le linee guida di riferimento sono la ICH Q9 sul QRM e la ICH Q7, relativa alla valutazione tossicologica e alla strategia di controllo e cambiamento del processo produttivo dell’Api.

La rivalutazione deve iniziare dai prodotti più ad alto rischio (per i quali va iniziata immediatamente), secondo un ordine di priorità che deve essere stabilito dal titolare Aic sulla base delle indicazioni contenute nelle Q&A messe a punto da Ema e di quanto emerso dalla review dai sartani condotta dal Chmp. Sul sito dell’Agenzia europea è disponibile anche un file recante maggiori informazioni sulla nitrosammine. L’intero processo di rivalutazione del rischio può avere una durata massima di sei mesi dalla pubblicazione dell’avviso da parte di Ema, quindi si dovrà concludere entro fine marzo 2020; il titolare deve dare notizia della sua conclusione alle autorità competenti, tenendo a disposizione tutta la documentazione per eventuali richieste da parte delle stesse.

Il secondo stadio della procedura è riferito solo ai prodotti per i quali sia stato identificato un rischio di presenza di nitrosammine durante la revisione. In questo caso, l’azienda titolare Aic dovrà condurre test specifici per confermare la presenza dell’impurezza, utilizzando metodi validati e di adeguata sensibilità. Anche in questo caso va seguito lo stesso ordine di priorità, iniziando le analisi dai prodotti a più alto rischio. Le analisi vanno concluse non oltre tre anni dall’avviso di Ema, termine che vale anche per il deposito delle eventuali domande di modifica del processo produttivo. In caso di conferma della presenza di nitrosammine, e indipendentemente dalla loro quantità, i titolari Aic devono informarne le autorità.

Il terzo stadio è appunto il deposito delle domande delle variazioni necessarie al dossier di prodotto, sia a livello di processo produttivo che di specifiche del prodotto.

Sartani, rispettare i tempi per l’implementazione delle azioni decise

L’esercizio di revisione dei processi di fabbricazione era già stato stabilito per i prodotti contenenti sartani con un anello tetrazolico (ne avevamo parlato qui), i primi a essere identificati a partire dall’estate 2018 per la presenza di N-nitrosammine. Queste impurezze si possono formare nel corso del processo di sintesi e sono classificate come potenzialmente cancerogene. Nel caso dai sartani con anello tetrazolico, la richiesta ai titolari Aic è d’implementare le raccomandazioni emerse dalla review entro le scadenze stabilite nelle rispettive decisioni della Commissione.

Nessuna conseguenza, invece, per i pazienti e i medici: Ema specifica che possono continuare ad assumenre come al solito i propri medicinali, sempre nel rispetto delle indicazioni contenute nel foglietto illustrativo.

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