Le Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP) costituiscono un’opportunità di crescita per tutto il sistema sanitario nazionale e sono uno strumento radicalmente innovativo di cura.

Le Advanced Therapy Medicinal Product e le terapie Car-T
Antonello Pinto, direttore SC Ematologia Oncologica, Istituto Nazionale dei Tumori IRCCS, Fondazione “G. Pascale”

Nell’ambito della ricerca sulle ATMP, 3 studi clinici hanno dimostrato che circa il 40% dei pazienti con linfomi non Hodgkin a grandi cellule che ha ricevuto il trattamento CAR-T a oltre 2 anni dalla terapia è rimasto in remissione di malattia.

CAR-T dall’ematologia al futuro nei tumori solidi

«I risultati ottenuti dall’utilizzo dei CAR-T su alcuni tumori del sangue, in particolare per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule B e del linfoma B a grandi cellule, per le quali c’è già stata l’approvazione europea e dell’AIFA, hanno aperto la strada alla sperimentazione clinica su altre forme di tumore – spiega Paolo Ascierto, direttore Struttura Complessa Oncologia Medica Melanoma. Immunoterapia Oncologia e Terapie Innovative, Dipartimento di Ematologia e Terapie Innovative, Istituto Nazionale dei Tumori IRCCS, Fondazione “G. Pascale”. – Stanno infatti emergendo i primi segni di efficacia clinica anche sui tumori solidi, suggerendo un probabile successo imminente anche per questa tipologia di tumori. Attualmente si contano infatti più di duecento studi clinici volti a valutarne l’efficacia e la sicurezza in pazienti affetti non solo da tumori ematologici (tra cui anche il mieloma), ma anche da tumori solidi (tra cui quello della mammella, del pancreas, del polmone, del cervello, di testa e collo). La difficoltà che si risconta in questo ultimo gruppo di tumori risiede nella difficoltà di trovare un antigene specifico. A differenza dei tumori liquidi infatti, che esprimono recettori specifici (come CD19 espresso sulle cellule tumorali dei tumori maligni delle cellule B, e CD22 utilizzato per la leucemia linfoblastica acuta), i target delle cellule CAR-T per i tumori solidi difficilmente si trovano solo sulle cellule tumorali pertanto si corre il rischio di andare ad attaccare anche cellule di organi vitali determinando lo sviluppo di tossicità. Tuttavia si sta cercando di superare tale limite “costruendo” un recettore specifico attraverso l’ingegneria genetica che abbia come target solo gli specifici antigeni tumorali dei tumori solidi. I dati più interessanti ad oggi riguardano i pazienti con neuroblastoma, su cui un nuovo tipo di CAR-T ha portato a una risposta completa di tre pazienti su undici, senza tossicità sul bersaglio e fuori dal tumore. Un’altra CAR-T in corso di sperimentale è quella rivolta contro il recettore della mesotelina, un antigene presente in molti carcinomi, ma anche sul normale endotelio. Sono stati anche condotti trial clinici per identificare una finestra terapeutica che fosse efficace per i tumori del pancreas, dello stomaco, ovarico e polmonare, ma non tossica per la membrana sierosa che riveste gli organi del torace e dell’addome».

Uso delle CAR-T cell nei linfomi

Le CAR-T cell rappresentano un approccio diverso rispetto all’immunoterapia e consistono nell’ingegnerizzare i linfociti T del paziente facendogli esprimere un nuovo recettore chimerico (CAR) in grado di veicolarli verso un antigene (CD19) presente alla superficie delle cellule tumorali dei linfomi a fenotipo B. L’espressione di tale recettore chimerico, che una volta legatosi alle cellule tumorali attiva direttamente il potenziale citotossico dei linfociti CAR, supera i meccanismi di evasione immunitaria della neoplasia.

«Il quadro attuale è molto stimolante per quanto riguarda la terapia dei linfomi – spiega Antonello Pinto, direttore SC Ematologia Oncologica, Istituto Nazionale dei Tumori IRCCS, Fondazione “G. Pascale”. – In particolare, si è oggi accumulata una notevole mole di dati consolidati circa l’efficacia della terapia CAR-T nei linfomi non-Hodgkin aggressivi a grandi cellule, mentre sono in via di rapido sviluppo le esperienze nel campo della terapia del mieloma multiplo. Le due situazioni sono diverse anzitutto dal punto di vista clinico: i Linfomi non Hodgkin di tipo aggressivo sono neoplasie che con la terapia corrente si riesce a guarire all’incirca nel 50-60% dei casi; per il restante 40% dei casi, la terapia di salvataggio ed il trapianto autologo di cellule staminali riesce a guarire una percentuale limitata di questi pazienti, circa il 10%. Resta quindi un 30-40% di pazienti per i quali sono oggi utilizzabili questi nuovi approcci terapeutici. I dati attualmente disponibili, basati su 3 studi clinici relativi alle CAR-t per i linfomi non Hodgkin a grandi cellule, dimostrano che circa il 40% dei pazienti che ha ricevuto il trattamento CAR-T a oltre 2 anni dalla terapia è rimasto in remissione di malattia ed è quindi potenzialmente proiettato verso la guarigione. Questo risultato è significativo: senza questa terapia, la prognosi per la stessa tipologia di pazienti era mediamente oscillante tra i 6 e i 12 mesi. Se questi pazienti raggiungeranno la piena guarigione è ancora troppo presto per dirlo, ma i risultati clinici fin qui evidenziati sono estremamente incoraggianti».

Uso delle CAR-T cell nel mieloma multiplo

«Per quello che concerne il mieloma multiplo la situazione è differente – prosegue Antonello Pinto. – Si tratta infatti di una neoplasia curabile ma non guaribile. Con le terapie di prima linea i pazienti si avvicinano a lunghe sopravvivenze, anche di 8-10 anni, ma la gran parte di questi va incontro a una recidiva. La situazione è diversa anche dal punto di vista regolatorio. Mentre nei linfomi ci sono già due prodotti registrati e rimborsabili, il processo di registrazione della CAR-T cell da impiegare nei pazienti del mieloma multiplo è ancora lungo, e affinché venga compiuto l’attesa può essere ancora lunga diversi mesi».

Le Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP)

Le Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP) si basano su terapie innovative, quali l’ingegneria tissutale, le terapie geniche e le terapie cellulari. Queste sono potenzialmente applicabili in molteplici aree, dall’oncologia alle malattie gastrointestinali e rappresentano un’importante opzione per patologie ad oggi incurabili o sulle quali risulta difficile intervenire. L’interesse per le ATMP è dovuto principalmente al loro alto valore clinico: sono terapie spesso curative, e comunque in grado di trattare patologie senza alternative. L’alto potenziale pone la necessità di garantire, da un lato, l’accesso omogeneo dei pazienti sul territorio e, dall’altro, la sostenibilità economica.

Ricerca, sviluppo e produzione delle ATMP in Italia possono rappresentare un elemento di valore competitivo per il nostro Paese.

Il progetto ATMP Forum

Il progetto ATMP Forum nasce il 6 luglio 2017 da MA Provider in collaborazione con il Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università del Piemonte Orientale (Novara), con l’obiettivo comune di rafforzare e implementare il ruolo primario che l’Italia ha giocato nello scenario ATMP.

La tappa dell’ATMP forum a Napoli

Il convegno “Accesso alle Terapie Avanzate: innovazione e prospettive future in Regione Campania”, seconda tappa del roadshow regionale dell’ATMP Forum, si è tenuto il 15 ottobre 2019 a Napoli. L’iniziativa, organizzata da MA Provider con il contributo non condizionato di Gilead, Celgene, Novartis e Takeda, è nata con l’obiettivo di comprendere le implicazioni delle ATMP e valutare come implementare un modello di successo da un punto di vista gestionale, organizzativo e di cura del paziente a livello regionale. Napoli infatti si configura come uno dei principali centri propulsivi a questo proposito.

«L’iniziativa di Napoli rappresenta un’importante tappa in un percorso ancora in svolgimento: il supporto dato dalle istituzioni locali dimostra come l’implementazione di questo progetto stia proseguendo attraverso una concertazione che coinvolge molteplici attori in tutto il Paese, con un approccio che ci permette di guardare con ottimismo al Sistema-Italia – sottolinea Elena Paola Lanati, direttore ATMP Forum. – Le ATMP costituiscono un’opportunità di crescita per tutto il sistema sanitario nazionale e sono uno strumento radicalmente innovativo di cura. L’ATMP Forum è stata la prima iniziativa in Italia ad occuparsi di terapie avanzate, anche tramite il portale ufficiale Atmpforum.com, che vuole essere una fonte di informazione e continuo aggiornamento sul tema».

«Il prossimo 24 ottobre 2019 sarà presentato a Roma, sempre presso l’Auditorium del Ministero della Salute, il “Secondo Report italiano sulle ATMP: come rendere attrattiva l’Italia nella ricerca e produzione delle ATMP”. Queste terapie rappresentano una speranza per pazienti affetti da gravi malattie oggi incurabili e hanno dato già prova di efficacia in popolazioni selezionate; il costo superiore allo standard va quindi messo in relazione al valore generato per i pazienti da un trattamento “one shot’’, e all’effetto nel lungo periodo, diventando perciò sovrapponibile se non inferiore al costo di terapie croniche» – conclude Elena Paola Lanati.

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