Approvato in UE dupilumab per la rinosinusite cronica grave con poliposi nasale

La Commissione Europea ha approvato una nuova indicazione per dupilumab nella rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP). Dupilumab è indicato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi intranasali nel trattamento di pazienti adulti con rinosinusite cronica grave con poliposi nasale quando la terapia sistemica con corticosteroidi e/o l’intervento chirurgico non consentano un adeguato controllo della malattia.

«Le persone che vivono con CRSwNP grave sono spesso alla disperata ricerca di nuove opzioni terapeutiche in quanto hanno una pessima qualità di vita e sintomi persistenti – afferma Paolo Castelnuovo, responsabile del reparto di Otorinolaringoiatria dell’Ospedale di Circolo di Varese. – L’attuale standard of care è rappresentato dall’utilizzo cronico di corticosteroidi topici, da numerosi cicli di corticosteroidi orali, che possono provocare effetti avversi significativi, e dalla chirurgia rinosinusale. Nonostante questi interventi, a causa dell’infiammazione di tipo 2 sottostante, nella maggior parte dei pazienti si manifestano recidive che richiedono ulteriori interventi e utilizzo di steroidi orali. Dupilumab ha migliorato significativamente i segni e i sintomi della CRSwNP grave, eliminando inoltre la necessità di ulteriori interventi chirurgici o l’utilizzo di corticosteroidi sistemici per circa tre quarti dei pazienti. Questa approvazione fornisce ai pazienti in Europa il primo trattamento biologico per affrontare l’infiammazione di tipo 2, che è alla base della maggior parte dei casi di CRSwNP».

La rinosinusite cronica con poliposi nasale è una patologia delle vie aeree superiori che ostruisce i seni paranasali e le cavità nasali. Può portare a persistente difficoltà respiratoria, congestione nasale e iperproduzione di muco, riduzione o perdita di olfatto e gusto, dolore o sensazione di pressione al viso.  

«La CRSwNP è la terza malattia di tipo 2 in cui dupilumab è oggi approvato – commenta Giorgio Walter Canonica, direttore del Centro medicina personalizzata: Asma e Allergologia dell’Humanitas Research Hospital di Rozzano, in provincia di Milano. – La stessa infiammazione di tipo 2 sottende infatti ad altre patologie come la dermatite atopica e l’asma grave, in cui dupilumab è già approvato. In particolare, la rinosinusite cronica con poliposi nasale oltre ad essere caratterizzata da un’elevata incidenza è frequentemente correlata all’asma: sono molti i pazienti con CRSwNP che presentano asma o asma grave come comorbidità, con un aumentato rischio di attacchi, un elevato carico di sintomi, un maggior ricorso all’utilizzo di steroidi orali e un notevole impatto negativo sulla qualità di vita. Quasi il 60 percento dei pazienti negli studi di dupilumab in CRSwNP aveva l’asma e i dati hanno mostrato che dupilumab ha portato a un miglioramento anche della funzionalità polmonare. Il fatto di avere oggi un unico farmaco efficace contemporaneamente su più patologie di tipo 2, che possono anche essere espresse dallo stesso paziente, rappresenta un’importante passo avanti per il trattamento di questi pazienti».

Sicurezza ed efficacia di dupilumab per la rinosinusite cronica grave con poliposi nasale dagli studi clinici

L’approvazione europea si basa su due studi clinici registrativi di fase III (SINUS-24, di 24 settimane, e SINUS-52, di 52 settimane) che hanno valutato il trattamento con dupilumab in aggiunta allo standard di cura rappresentato dai corticosteroidi intranasali, rispetto a placebo più corticosteroidi intranasali. In questi studi clinici, dupilumab ha migliorato significativamente i parametri chiave di malattia e ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari.

A 24 settimane, i pazienti trattati con dupilumab hanno ottenuto miglioramenti significativi su tutti gli endpoint primari e secondari, inclusi:

• Endpoint co-primari:

1. negli studi SINUS-24 e SINUS-52 si è registrato un miglioramento nella gravità della congestione/ostruzione nasale rispetto a placebo.
2. negli studi SINUS-24 e SINUS-52 si è registrata una riduzione nella dimensione dei polipi nasali rispetto a placebo 

• Endpoint secondari:

1. negli studi SINUS-24 e SINUS-52 si è registrato un miglioramento nell’opacizzazione dei seni paranasali rispetto a placebo
2. negli studi SINUS-24 e SINUS-52 si è registrato un miglioramento dell’olfatto rispetto a placebo.

Da un’analisi pre-specificata congiunta dei due studi clinici fino a 52 settimane, il trattamento con dupilumab ha portato a una riduzione significativa dell’uso dei corticosteroidi sistemici e della necessità di intervento chirurgico rispetto a placebo. 

• La percentuale di pazienti utilizzavano corticosteroidi sistemici si è ridotta rispetto a placebo.
• La percentuale di pazienti che hanno necessitato dell’intervento chirurgico si è ridotta rispetto a placebo.

Da un’analisi pre-specificata su pazienti che avevano anche asma, il trattamento con dupilumab ha:

• migliorato la funzionalità polmonare rispetto a placebo come misurato dal volume espiratorio massimo in un secondo (FEV1). 
• migliorato il controllo dell’asma come misurato dal Questionario sul controllo dell’asma in 6 punti (6-item Asthma Control Questionnaire – ACQ-6).

Gli effetti del trattamento sulla congestione nasale e la perdita di olfatto sono stati osservati già dal primo controllo a 4 settimane e sono costantemente migliorati per tutta la durata degli studi.

Negli studi clinici, gli eventi avversi comuni (almeno 1%) nel gruppo trattato con dupilumab sono stati infiammazioni a occhi e palpebre (congiuntivite), conta elevata di alcuni globuli bianchi (eosinofilia), reazioni ed essudazione nel punto di iniezione. 

Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la segnalazione delle interleuchine 4 e 13 (IL-4 e IL-13). I dati dagli studi clinic on dupilumab hanno mostrato che IL-4 e IL-13 sono due proteine chiave nell’infiammazione di tipo 2, che svolge un ruolo fondamentale nella rinosinusite cronica con poliposi nasale, nell’asma e nella dermatite atopica. 

Dupilumab

Dupilumab si presenta in una siringa pre-riempita e si somministra con iniezione sottocutanea in punti di somministrazione diversi. Deve essere utilizzato sotto la supervisione di personale sanitario e può essere somministrato in un centro specializzato oppure a domicilio, dopo un training da parte del personale sanitario.

Oltre alla rinosinusite cronica grave con poliposi nasale, dupilumab è attualmente approvato nell’Unione Europea dai 12 anni di età come trattamento aggiuntivo di mantenimento nell’asma grave con infiammazione di tipo 2, caratterizzata da livelli aumentati di eosinofili nel sangue e/o di ossido nitrico esalato (FeNO), non adeguatamente controllata con un dosaggio elevato di un corticosteroide inalatorio in aggiunta a un altro farmaco per il trattamento di mantenimento. Sempre nell’UE, è anche approvato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave in pazienti sopra i 12 anni di età candidati alla terapia sistemica.

In Italia, dupilumab è stato autorizzato a settembre 2018 per il trattamento di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave candidati alla terapia sistemica, ricevendo da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco il riconoscimento di farmaco innovativo.

Fuori dall’Europa, dupilumab è approvato in diversi Paesi nel mondo, inclusi Stati Uniti e Giappone, per il trattamento di specifiche popolazioni di pazienti con dermatite atopica da moderata a grave e in alcune tipologie di pazienti con asma. Negli Stati Uniti è anche approvato per il trattamento, in combinazione con altri farmaci, di pazienti adulti con rinosinusite cronica con poliposi nasale non controllata.

Il programma di sviluppo clinico di dupilumab

In aggiunta alle indicazioni approvate, Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in ampi programmi di sviluppo clinico in patologie scatenate da un’infiammazione di tipo 2 allergica o di altra origine, tra cui l’asma pediatrico (da 6 a 11 anni di età, fase III), la dermatite atopica pediatrica (da 6 mesi a 5 anni, fase 2-3, e da 6 a 11 anni, fase III), l’esofagite eosinofila (fase II-III), la broncopeumopatia cronica ostruttiva (BPCO, fase III)  e allergie alimentari e ambientali (fase II). Dupilumab è anche in studio in combinazione con REGN3500 (SAR440340) diretta contro l’interleuchina-33 (IL-33).

Questi utilizzi potenziali di dupilumab sono in fase di sperimentazione e la sicurezza e l’efficacia non sono ancora state sottoposte a valutazione alle agenzie regolatorie.

Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Regeneron e Sanofi sulla base di un accordo di collaborazione a livello mondiale.

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