Dopo la richiesta, a fine settembre (ne abbiamo parlato qui), di rivalutare tutti i medicinali a base di principi attivi da sintesi chimica rispetto alla possibile presenza d’impurezze di N-nitrosammine (art. 5.3 Regolamento 726/2004), l’Agenzia europea dei medicinali (Ema) e il Gruppo di coordinamento per le procedure di mutuo riconoscimento e decentrate (CMDh) hanno ora pubblicato maggiori informazioni sulle procedure da seguire. Per ognuna delle tre fasi di revisione, sui siti di CMDh ed EMA sono anche disponibili i modelli che i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio devono utilizzare per inviare gli esiti delle loro valutazioni alle autorità regolatorie.

Ema ha anche pubblicato un documento di Q&As che riassume le possibili fonti di impurezze di nitrosammine finora identificate. Tra queste, l’uso di sodio nitrito o altri agenti nitrosanti in presenza di ammine terziarie o sali d’ammonio quaternari, o in combinazione con altri reagenti, solventi o catalizzatori suscettibili della degradazione ad ammina secondaria o terziaria. Altre possibili fonti implicano l’uso di materie prime contaminate o di sostanze di recupero (solventi, reagenti o catalizzatori), l’utilizzo di starting materials o intermedi contaminati a seguito dei processi usati per la loro produzione, la possibilità di cross-contamination tra processi diversi condotti sulla stessa linea produttiva, errori degli operatori, processi di degradazione dell’Api o degli starting materials/intermedi, o il ricorso a certi tipi di materiali di packaging.

Indirizzi ad hoc per l’invio della documentazione

Con una nota pubblicata sul suo sito, l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha reso noti gli indirizzi e-mail che i titolari Aic dovranno utilizzare per inviare i modelli e i relativi file Excel. Più in particolare, l’indirizzo nitrosamine@aifa.gov.it può essere utilizzato per tutte le comunicazioni relative ai medicinali autorizzati con procedura nazionale (Nap), di mutuo riconoscimento (Mrp) o decentrata (Dcp). L’oggetto del messaggio e-mail deve dettagliare il singolo step della valutazione, secondo le indicazioni della linea guida “CMDh practical guidance for marketing authorisation holders of nationally authorised products (incl. MRP/DCP) in relation to the Art. 5(3) referral on nitrosamines

Le procedure relative ai medicinali autorizzati con procedura centralizzata sono gestite direttamente da Ema, che ha attivato l’indirizzo di posta elettronica nitrosamines.review.cap@ema.europa.eu per l’invio di tutta la documentazione, secondo le modalità e i tempi indicati per le diverse fasi di valutazione sul sito dell’agenzia.

Analisi di rischio su tutti i prodotti

La linea guida pubblicata a fine ottobre dal CMDh descrive le procedure da seguire per i tre stadi di cui si compone la rivalutazione dei prodotti a base di principi attivi di sintesi, da eseguirsi a carico dei rispettivi titolari Aic. Il documento specifica che, ove ritenuto necessario, in futuro anche i produttori dei principi attivi potrebbero ricadere nel campo d’applicazione dello stesso.

La prima fase, da condursi su tutti i medicinali interessati, comporta una nuova valutazione del rischio su tutti i prodotti di ciascun titolare Aic, da condursi rispetto a una scala di priorità definita sulla base dei principi descritti nelle “Questions and answers on Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”. La data ultima per l’invio alle autorità regolatorie degli esiti di tale rivalutazione – obbligatoria – è il 26 marzo 2020. A tal fine, a seconda del caso specifico le aziende dovranno utilizzare gli appositi modelli “no risk identified” o “risk identified”, scaricabili da questo link. La tabella Excel non deve necessariamente essere trasmessa per ogni singolo prodotto, ma può essere fatto un unico invio complessivo alla fine di tutte le attività di risk assessment, o su richiesta dei singoli Stati membri.

La trasmissione deve avvenire immediatamente dopo aver completato l’analisi di rischio, e i modelli devono essere trasmessi a tutte le autorità competenti dei paesi in cui i prodotti sono autorizzati; gli indirizzi e-mail specifici attivati da ogni autorità nazionale sono riportati nella linea guida. Il messaggio e-mail deve avere come oggettoOutcome of risk assessment nitrosamines – Step 1” e il numero della procedura europea per i medicinali autorizzati con Mrp o Dcp. Non è necessario trasmettere la documentazione del risk assessment, che potrà essere richiesta dalle autorità in una fase successiva.

Gli approfondimenti sui prodotti a rischio

Il secondo stadio della procedura prevede che siano condotti dei test confirmatori per la presenza di nitrosammine solo in quei casi in cui la precedente analisi abbia individuato un rischio potenziale di loro formazione o contaminazione. Anche in questo caso vige una scala di priorità, con richiesta di attivare immediatamente i test per i prodotti ad alto rischio. La data ultima per l’esecuzione di tutti i test è il 26 settembre 2020; gli Stati membri devono essere informati dell’esecuzione degli stessi.

I risultati devono essere trasmessi non appena disponibili (anche in questo caso i modelli sono pubblicati sui siti di Ema e Cdmh), insieme a un rapporto sulle attività di risk assessment e alle azioni correttive proposte.  In questo caso, l’invio deve essere fatto all’indirizzo e-mail dell’autorità competente per le singole autorizzazioni nazionali, o a quella del reference member state per i prodotti autorizzati con procedura di mutuo riconoscimento o decentralizzata; Ema è sempre il riferimento per i prodotti soggetti a procedura centralizzata.

Il terzo stadio prevede che i titolari Aic presentino alle autorità entro il 26 settembre 2022 tutte le variazioni al processo produttivo necessarie per i prodotti interessati dalla possibile presenza di nitrosammine, secondo le misure decise dalle autorità in base agli esiti della fase 2. Questa fase segue le normali procedure regolatorie; la raccomandazione della linea guida è di cercare di ottimizzare il deposito delle medesime variazioni che si applichino a diversi prodotti autorizzati con procedura nazionale o Mrp/Dcp.

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