Nello studio di fase III FeDeriCa, la combinazione a dose fissa di pertuzumab e trastuzumab in formulazione sottocutanea ha dimostrato la non inferiorità di farmacocinetica, efficacia e sicurezza rispetto alla formulazione endovenosa standard.
Roche ha annunciato i dati dello studio di fase III FeDeriCa relativi alla nuova combinazione a dose fissa (FDC) di pertuzumab e trastuzumab, somministrata tramite iniezione sottocutanea (SC), in combinazione con chemioterapia endovenosa (ev). Lo studio ha dimostrato la non-inferiorità dei livelli di pertuzumab nel sangue (farmacocinetica) e un’efficacia e sicurezza della nuova formulazione sovrapponibili alle infusioni ev standard di pertuzumab più trastuzumab e chemioterapia nei pazienti con carcinoma mammario precoce HER2-positivo candidate alla terapia.
I nuovi dati sono stati presentati in una sessione orale al San Antonio Breast Cancer Symposium 2019 (SABCS), in Texas (abstract # PD4-07).
La nuova somministrazione richiede circa otto minuti per la dose iniziale “di carico” e circa cinque per ogni successiva dose di mantenimento. Questo rispetto ai circa 150 minuti di infusione di una dose di carico di pertuzumab e trastuzumab e rispetto ai 60/150 minuti per le successive infusioni di mantenimento dei due medicinali quando utilizzati con formulazione endovenosa standard.
«La combinazione di trastuzumab e pertuzumab, due anticorpi monoclonali che colpiscono il recettore HER2, è una terapia altamente efficace e ampiamente utilizzata contro il sottotipo di tumore mammario HER2-positivo. Nella formulazione tradizionale i due anticorpi sono somministrati separatamente attraverso infusione endovenosa prolungata – afferma Michelino De Laurentiis, Direttore dell’Oncologia Senologica della Fondazione Pascale di Napoli. – Lo studio FeDeriCa dimostra che, utilizzando la tecnologia della ialuronidasi ricombinante allo scopo di favorire l’assorbimento dei due farmaci, è possibile combinare i due anticorpi in una sola iniezione sottocutanea della durata di pochi minuti, senza alcun compromesso di efficacia e senza particolari effetti indesiderati. Questa formulazione sottocutanea produce evidenti vantaggi per le pazienti, evitando le infusioni endovenose e riducendo al minimo il tempo necessario per la somministrazione della terapia. Nello stesso tempo migliora l’efficienza delle strutture sanitarie che, a parità di patologia, sono così in grado di provvedere al trattamento di un numero maggiore di pazienti. Ulteriore vantaggio è la riduzione della possibilità di errori: la dose della formulazione sottocutanea è, infatti, fissa, mentre quella delle formulazioni endovena va calcolata per ogni singola paziente in base al peso corporeo».
«La nuova combinazione sottocutanea a dose fissa potrebbe fornire un metodo di somministrazione più rapido e meno invasivo per le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in trattamento con pertuzumab e trastuzumab – afferma Levi Garraway, MD, PhD, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. – È la prima volta che abbiamo unito due dei nostri anticorpi in un’unica iniezione sottocutanea, che può essere somministrata in pochi minuti».
Lo studio clinico FeDeriCa
FeDeriCa è uno studio internazionale di fase III, multicentrico, a due bracci, randomizzato, condotto in aperto per valutare la farmacocinetica, l’efficacia e la sicurezza dell’iniezione sottocutanea della combinazione a dose fissa di pertuzumab e trastuzumab in associazione a chemioterapia rispetto alle infusioni ev standard di pertuzumab e trastuzumab in associazione con chemioterapia in 500 pazienti con eBC HER2-positivo in trattamento in fase pre-operatoria (neo-adiuvante) e dopo l’intervento chirurgico (adiuvante).
L’endpoint primario dello studio sono i livelli minimi di pertuzumab nel sangue durante un determinato intervallo di dosaggio (Ctrough).
Gli endpoint secondari includono: la sicurezza, i livelli minimi di trastuzumab nel sangue durante un determinato intervallo di dosaggio (Ctrough) e la pCR (risposta patologica completa, cioè quando a seguito del trattamento pre-operatorio non è possibile rilevare residui tumorali nel tessuto rimosso al momento dell’intervento chirurgico).
Lo studio FeDeriCa ha soddisfatto il suo obiettivo primario: la somministrazione sottocutanea della combinazione a dose fissa mostra concentrazioni ematiche di pertuzumab non inferiori rispetto alla formulazione endovenosa durante un determinato intervallo di dosaggio (Ctrough).
Inoltre, i tassi di risposta completa di malattia (pCR, pathological complete response), un endpoint secondario, erano sovrapponibili tra i due bracci di trattamento, con il 59,7% dei pazienti che ricevevano la FDC e il 59,5% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab ev che hanno ottenuto una pCR, con una differenza dello 0,15% (IC 95%: da -8,67 a 8,97).
Il profilo di sicurezza della FDC associato a chemioterapia è paragonabile a quello della somministrazione ev standard di pertuzumab più trastuzumab e chemioterapia. Non sono stati identificati nuovi eventi avversi né alcuna differenza significativa nella tossicità cardiaca. Gli eventi avversi più comuni in entrambi i bracci sono stati alopecia, nausea, diarrea e anemia.
La FDC pertuzumab e trastuzumab
La combinazione a dose fissa (FDC) di pertuzumab e trastuzumab è una nuova formulazione che grazie alla tecnologia di somministrazione di farmaci Enhanze, di Halozyme Therapeutics, può consentire e ottimizzare la somministrazione sottocutanea di farmaci per appropriate terapie co-somministrate. Questa tecnologia proprietaria si basa su una ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20, recombinant human hyaluronidase), un enzima che degrada temporaneamente l’acido ialuronico favorendo la dispersione e l’assorbimento dei farmaci terapeutici iniettati.
Pertuzumab e trastuzumab presenti nella formulazione FDC sono gli stessi anticorpi monoclonali presenti nella formulazione endovenosa, che oggi vengono somministrati separatamente (combinazione standard).
Pertuzumab e trastuzumab si legano entrambi al recettore HER2, ma in posizioni diverse e quindi, la combinazione di pertuzumab e trastuzumab è in grado di effettuare un “doppio blocco” della cascata del segnale di HER.
Nel corso degli studi precedenti la somministrazione SC di trastuzumab si è dimostrata fortemente preferita dalla maggioranza delle pazienti rispetto alla somministrazione ev dello stesso farmaco: il motivo più comune è che la somministrazione SC comporta per le pazienti minor tempo di permanenza in ospedale.
Roche sta attualmente analizzando le preferenze delle pazienti in relazione alla somministrazione SC della FDC rispetto alla somministrazione ev standard di pertuzumab più trastuzumab nelle pazienti con eBC HER2-positivo nell’ambito dello studio PHranceSCa. I risultati di questo studio di fase II saranno presentati nel corso dei prossimi congressi scientifici.
La combinazione standard di pertuzumab e trastuzumab associata a chemioterapia (il regime a base di pertuzumab) è approvata in oltre 100 Paesi per il trattamento del tumore al seno HER2-positivo, sia precoce (eBC) sia metastatico. Nel setting eBC, in fase neo-adiuvante, è stato dimostrato che il regime a base di pertuzumab quasi raddoppi il tasso di pCR rispetto a trastuzumab e chemioterapia. Inoltre, è stato dimostrato che, nel setting eBC in fase adiuvante, la combinazione riduca in modo significativo il rischio di recidiva di malattia invasiva o di morte.
Nel setting metastatico la combinazione ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza senza precedenti in pazienti mai trattate (in prima linea) con tumore al seno metastatico HER2-positivo.
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