Due recenti studi indipendenti (“Nab-paclitaxel plus gemcitabine with or without capecitabine and cisplatin in metastatic pancreatic adenocarcinoma (PACT-19): a randomised phase 2 trial” e “A randomised phase 2 trial of nab-paclitaxel plus gemcitabine with or without capecitabine and cisplatin in locally advanced or borderline resectable pancreatic adenocarcinoma“) hanno dimostrato l’efficacia di una nuova associazione di quattro farmaci, PAXG (cisplatino, nab-paclitaxel, capecitabina, gemcitabina), che è stata approvata da AIFA a giugno 2019.

La combinazione di cisplatino, nab-paclitaxel, capecitabina e gemcitabina permette un miglioramento significativo della sopravvivenza dei pazienti con adenocarcinoma del pancreas, con due soli accessi ospedalieri mensili anziché tre
La combinazione di cisplatino, nab-paclitaxel, capecitabina e gemcitabina permette un miglioramento significativo della sopravvivenza dei pazienti con adenocarcinoma del pancreas, con due soli accessi ospedalieri mensili anziché tre

In uno studio randomizzato di fase II la quadruplice combinazione ha ottenuto un miglioramento significativo della sopravvivenza (sopravvivenza a 1 anno 62%, sopravvivenza a 2 anni 24%), rispetto allo schema a due farmaci AG (nab-paclitaxel e gemcitabina); ha inoltre significativamente aumentato la sopravvivenza libera da progressione (circa 8,3 verso 6,1 mesi), le risposte radiologiche (50% versus 29%) e il numero di pazienti con riduzione del marcatore tumorale CA19.9 ≥ 50% (75% versus 58%). Vantaggi analoghi sono stati osservati anche nella malattia localmente avanzata (pazienti vivi a 18 mesi 69% con PAXG rispetto a 54% con gemcitabina e nab-paclitaxel).

«Questo cocktail di farmaci ha degli indubbi vantaggi clinici, richiede solo 2 accessi ospedalieri mensili anziché 3 e, rispetto allo schema attuale, ha anche un costo inferiore di circa il 15%. Non ultimo, lo schema è adatto anche per i pazienti con mutazione BRCA, consentendo di poter somministrare il platinante, ritenuto attualmente necessario per questi pazienti, senza rinunciare al nab-paclitaxel» – afferma Michele Reni, direttore del Programma Strategico di Coordinamento Clinico, Pancreas Center, IRCCS Ospedale S. Raffaele, Milano.

«Oltre alle nuove opzioni terapeutiche che sono di fondamentale importanza per i pazienti è necessaria tuttavia una rivalutazione più strutturale dei modelli organizzativi e di cura per migliorare il livello di adeguatezza degli ospedali italiani, anche per quanto riguarda il trattamento chirurgico al quale è associata ancora una notevole incidenza delle recidive e della mortalità ad un anno» – precisa Piero Rivizzigno, presidente Associazione Codice Viola.

Attuale standard di cura del tumore del pancreas

«Il cancro del pancreas pur essendo una malattia rara (rappresenta circa il 3% dei tumori maligni in Italia) costituisce la quarta causa di morte per tumore perché, nonostante il miglioramento delle cure, è ancora difficile guarire. Per oltre la metà dei pazienti la diagnosi avviene tardivamente, quando la malattia è in stadio metastatico. La chemioterapia rappresenta tutt’oggi l’unica opzione terapeutica disponibile per i pazienti con malattia metastatica» – spiega Michele Reni. – L’attuale standard di cura per un paziente con un tumore resecabile, cioè un tumore senza metastasi e che può essere asportato in maniera radicale, prevede l’intervento chirurgico seguito da chemioterapia con Folfirinox oppure, per le persone più fragili, con gemcitabina. Tuttavia, molti pazienti con tumore resecabile (35-60%) non riescono a ricevere il trattamento pianificato, cioè la resezione e la chemioterapia adiuvante, a causa di diversi fattori: 

  • mortalità operatoria (3-10%), 
  • riscontro di metastasi durante (10-15%) o subito dopo l’intervento (15-20%) 
  • mancato recupero postoperatorio delle condizioni cliniche adeguate per tollerare una chemioterapia (5-15%). 

Inoltre, anche nel migliore dei casi, in cui il paziente riesce a completare il trattamento pianificato con l’asportazione della neoplasia seguita da Folfirinox, il rischio che il tumore ricompaia entro i primi 12 mesi dall’intervento è del 30-40%.

Il motivo principale di questi risultati insoddisfacenti è che nella maggior parte dei pazienti è presente una disseminazione micrometastatica prima dell’atto chirurgico, anche se questo fenomeno non è documentabile con gli strumenti diagnostici disponibili. La necessità di affrontare tempestivamente la malattia micrometastatica rappresenta quindi la base razionale per utilizzare una strategia alternativa, che prevede di utilizzare la chemioterapia come primo trattamento. L’unico studio che ha finora valutato scientificamente questo approccio è uno studio italiano di fase II, randomizzato, coordinato dal gruppo multidisciplinare del San Raffaele. Questa ricerca ha dimostrato che la somministrazione della chemioterapia prima dell’intervento (era stato utilizzato lo schema PEXG, 3 mesi prima e 3 mesi dopo l’intervento) è in grado di raddoppiare la possibilità di superare i 5 anni rispetto alla stessa chemioterapia somministrata per 6 mesi dopo l’intervento (49% versus 24%), laddove il trattamento standard con la gemcitabina ottiene solamente il 13% di sopravvivenza a 5 anni. Il numero di pazienti arruolato nello studio (90) non consente però di trarre conclusioni definitive sull’argomento ed è perciò necessario uno sforzo cooperativo su più larga scala. Questo studio sarà uno dei nostri prossimi obiettivi».

Progressi della chemioterapia per il tumore del pancreas

«La storia “moderna” della chemioterapia per il tumore del pancreas comincia nel 1997, quando la gemcitabina diventa la terapia di prima scelta, avendo dimostrato un vantaggio di sopravvivenza rispetto al trattamento precedente con 5-fluorouracile (sopravvivenza a un anno del 18% rispetto al 2%). I progressi successivi sono stati ottenuti attraverso la combinazione di più farmaci: nel 2005, un nostro studio indipendente multicentrico dimostrò per la prima volta che una combinazione chemioterapica, lo schema PEFG (cisplatino + epirubicina + 5-fluorouracile + gemcitabina), migliorava la sopravvivenza rispetto alla sola gemcitabina: la sopravvivenza a un anno aumentava al 38,5% rispetto al 21,3% della gemcitabina e quella a 2 anni all’11,5% rispetto al 2,1%. Questi risultati sono stati successivamente riprodotti con lo schema PEXG, che rendeva lo schema più tollerabile, sostituendo l’infusione endovenosa continua di 5-FU con la capecitabina orale, con mediane di sopravvivenza attestate sui 10,5 mesi» – ricorda Michele Reni.

«Sei anni più tardi, un più ampio studio indipendente francese confermava il vantaggio dell’uso della chemioterapia di combinazione (Folfirinox) rispetto alla sola gemcitabina. Lo schema Folfirinox era in grado di ottenere valori di sopravvivenza simili a quelli osservati con lo schema italiano (sopravvivenza a 1 anno 48,4% e a 2 anni 12%) anche se con maggiore tossicità (neutropenia febbrile 5,4%; fatigue 23,6%; vomito 14,5%; diarrea 12,7%; neuropatia 9,0%; aumento transaminasi 7,3%; tromboembolia 6,6%) e scarsa maneggevolezza (infusione ospedaliera seguita da infusione di 46 ore con pompa portatile ogni 2 settimane)» – continua Michele Reni. – Nel 2013, un altro studio internazionale denominato MPACT, ha riprodotto analoghi risultati (sopravvivenza a un anno 35% e a 2 anni 9%), consolidando così l’indicazione all’uso della chemioterapia di combinazione, che in questo caso prevedeva l’associazione di gemcitabina e nab-paclitaxel6. L’ultimo progresso, pur se in una minoranza dei pazienti, è stato riportato quest’anno: uno studio internazionale randomizzato di fase III ha dimostrato che nei pazienti con mutazione germ-line di BRCA 1 o 2 (circa il 6% di coloro che sono affetti da tumore del pancreas), l’uso di olaparib come terapia di mantenimento dopo una prima linea di trattamento basata sull’uso di un platinante prolunga significativamente il tempo mediano alla progressione di malattia (7,4 mesi versus 3,8 mesi)»

Lo schema PAXG

«I più recenti studi indipendenti condotti dal nostro gruppo di ricerca sono volti a migliorare l’impiego delle combinazioni a 4 farmaci. Alla luce dei risultati dello studio MPACT, il gruppo ha modificato lo schema PEXG sostituendo l’epirubicina con il nab-paclitaxel dando origine allo schema PAXG e lo ha poi testato in due studi di fase II in cui i pazienti con malattia metastatica o localmente avanzata venivano randomizzati a ricevere la nuova combinazione oppure l’associazione nab-paclitaxel + gemcitabina. Nella malattia metastatica, la combinazione a 2 farmaci ha riprodotto i risultati attesi nel mondo occidentale (mediana di sopravvivenza 10,7 mesi, sopravvivenza a 1 anno 44%, sopravvivenza a 2 anni 12%) mentre quella a 4 farmaci ha ottenuto un miglioramento significativo (mediana 14,4 mesi, sopravvivenza a 1 anno 62%, sopravvivenza a 2 anni 24%; p=0,03; HR=0,60)» – dichiara Michele Reni.

«Rispetto allo schema a 2 farmaci, lo schema PAXG ha inoltre significativamente aumentato la sopravvivenza libera da progressione (mediana 8,3 versus 6,1 mesi; p=0,01; HR=0,56), le risposte radiologiche (50% versus 29%), e il numero di pazienti con riduzione del marcatore tumorale CA19.9 ≥ 50% (75% versus 58%). Vantaggi analoghi sono stati osservati anche nella malattia localmente avanzata (pazienti vivi a 18 mesi 69% con PAXG rispetto a 54% con gemcitabina e nab-paclitaxel). Lo schema a 4 farmaci offre anche alcuni vantaggi pratici: richiede infatti 2 accessi ospedalieri mensili anziché 3 ed ha un costo inferiore del 15% circa. Relativamente alla tossicità non ci sono svantaggi rispetto agli altri 2 schemi di combinazione maggiormente utilizzati: fatigue 17%; vomito 5%; diarrea 7%; neuropatia 7%; tromboembolia 2%. Infine, per i pazienti con mutazione BRCA, lo schema consente di poter somministrare il platinante (ritenuto attualmente necessario per questi pazienti) senza rinunciare al nab-paclitaxel, come sarebbe invece il caso con l’impiego di Folfirinox». 

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