Al CNR di Napoli è stato scoperto un meccanismo di insulino-resistenza provocato dall’infiammazione del tessuto adiposo ipertrofico di molti soggetti affetti da obesità. Questa infiammazione altera il metabolismo e apre la strada al diabete e alle sue complicanze.

Si tratta di una scoperta che contribuisce a far luce sui meccanismi molecolari alla base della correlazione tra obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari e potrebbe aprire la strada a nuove soluzioni terapeutiche.

Uno studio dell'IGB-CNR di Napoli ha identificato un nuovo potenziale meccanismo attraverso il quale alcuni stimoli pro-infiammatori interferiscono con l'attività di PPARγΔ nel tessuto adiposo di pazienti obesi
Uno studio dell’IGB-CNR di Napoli ha identificato un nuovo potenziale meccanismo attraverso il quale alcuni stimoli pro-infiammatori interferiscono con l’attività di PPARγΔ nel tessuto adiposo di pazienti obesi

Lo studio dimostra che gli adipociti ipertrofici richiamano cellule del sistema immunitario (le cellule dell’infiammazione). Il risultato è che il tessuto adiposo si infiamma e produce molecole infiammatorie (TNFα) che vanno ad alterare delle proteine cardine del metabolismo dei grassi e del glucosio (la PPARγΔ funzionante, viene sostituita dalla PPARγΔ5, la sua forma difettosa, scoperta dal CNR di Napoli) impedendo così agli adipociti di rispondere ai comandi dell’insulina. Si crea cioè una condizione di insulino-resistenza che apre la strada al diabete di tipo 2 e alle malattie cardiovascolari.

La ricerca “A dominant negative PPARgamma isoform at the crossroad between adipogenesis and obesity” (Cataldi, M. Aprile, P. Italiani, K. Dumas, S. Giorgetti- Peraldi, J.-F. Tanti, A. Ciccodicola, V. Costa – Institute of Genetics and Biophysics “A. Buzzati-Traverso”, National Research Council, Naples, Italy; Institute of Protein Biochemistry (IBP-CNR), National Research Council, Naples, Italy; Université Cȏte D’Azur, Inserm, C3M, Team Cellular and Molecular Pathophysiology of Obesity and Diabetes, Nice, France) è stata presentata a Barcellona al 55° congresso annuale dell’EASD.

L’obesità è in costante e preoccupante aumento in tutto il mondo e rappresenta uno dei più importanti fattori di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2 e delle malattie cardiovascolari. Nella maggior parte degli individui obesi l’incapacità di formare nuove cellule capaci di immagazzinare il grasso (adipociti) fa sì che quest’ultimo si accumuli nelle cellule già presenti nel tessuto adiposo

Queste cellule oversize (ipertrofiche), inviano dei segnali d’allarme al sistema immunitario, in risposta dei quali, alcune cellule dei sistema immunitario (in particolare macrofagi e linfociti) vengono richiamate nel tessuto adiposo stesso. Questo determina la creazione di un ambiente infiammatorio che interferisce con la maturazione di nuove cellule adipose, rendendo insensibile il tessuto adiposo all’azione dell’insulina. La creazione di questo circolo vizioso di carattere infiammatorio si associa all’insorgenza di insulino-resistenza, che è uno dei meccanismi alla base del diabete di tipo 2. 

«Il funzionamento anomalo del tessuto adiposo – spiega Simona Cataldi, contrattista presso l’IGB del CNR di Napoli – è in gran parte correlato alla scarsa attività di PPARγΔ, la principale proteina che regola la maturazione degli adipociti e le loro funzioni metaboliche. Recentemente, il nostro gruppo di ricerca ha identificato una variante difettosa di questa proteina, PPARγΔ5, presente in elevate quantità nel tessuto adiposo degli individui obesi con diabete».

La proteina tronca PPARγΔ5, ostacolando l’attività della proteina PPARγΔ completa, interferisce con la normale formazione di nuovi adipociti e si associa a insulino-resistenza e diabete negli individui obesi.

«Obiettivo della nostra ricerca – afferma Simona Cataldi – è stato comprendere se, e quanto, i segnali infiammatori innescati nel tessuto adiposo dall’ipertrofia delle cellule adipose influiscano sulla produzione della proteina difettosa PPARγΔ5».

Come modelli di studio sono state utilizzate cellule mesenchimali staminali umane “immortalizzate”, precursori di cellule del tessuto adiposo, macrofagi umani e modelli animali (topo). Lo studio è stato condotto in collaborazione con il Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M) di Nizza (Jean-François Tanti) e l’Istituto di Biochimica e Biologia Cellulare (IBBC) del CNR di Napoli (Paola Italiani).

Risultati dello studio

I risultati dello studio dimostrano che l’elevata presenza di molecole infiammatorie nel tessuto adiposo altera i livelli delle diverse forme della proteina PPARγ, riducendo l’attività funzionale di questa proteina. In particolare, la ricerca ha rivelato che l’aumento di una specifica molecola infiammatoria (TNFα) prodotta in grandi quantità dagli adipociti oversize e dai macrofagi reclutati nel tessuto adiposo infiammato dei pazienti con obesità ipertrofica, è in grado di sbilanciare il rapporto tra la proteina difettosa (PPARγΔ5) e quella normale (PPARγ), a favore della proteina difettosa. L’aumento relativo di questa proteina anomala potrebbe spiegare, almeno in parte, il difetto nella formazione di nuovi adipociti osservato nei pazienti obesi.

Questo studio ha rivelato che la forma anomala della proteina PPARγ, identificata di recente presso il laboratorio di Malattie Genetiche Umane diretto da Alfredo Ciccodicola presso l’IGB-CNR di Napoli e denominata PPARγΔ5, è regolata da fattori infiammatori.

Nel tessuto adiposo di pazienti con obesità ipetrofica, gli adipociti oversize, ingolfati dal grasso in eccesso, e le cellule del sistema immunitario chiamate in soccorso dal tessuto adiposo stesso mediante molecole infiammatorie, producono elevati livelli di molecole pro-infiammatorie, tra le quali spicca il TNFα. È noto che questa molecola abbassa l’attività della proteina PPARγ, il direttore d’orchestra della formazione di adipociti, del metabolismo degli zuccheri, dei grassi e della risposta all’insulina. Lo studio ha rivelato che il TNFα interferisce con la normale attività di PPARγ favorendo la formazione della proteina difettosa (PPARγΔ5) a discapito di quella normale. La proteina PPARγΔ5 non è in grado di svolgere le funzioni della proteina normale (cioè di attivare geni chiave nel metabolismo dei grassi), e va anzi ad interferire con la sua normale attività. 

«Questo studio – commenta Valerio Costa, ricercatore dell’IGB-CNR – ha rivelato che l’instaurarsi di un ambiente ad alto tenore infiammatorio nel tessuto adiposo di pazienti con obesità ipertrofica contribuisce in maniera diretta allo sbilanciamento tra la proteina difettosa PPARγΔ5 e la proteina normale PPARγ, e che il TNFα rappresenta il principale responsabile. Sebbene non sia stato ancora chiarito a livello molecolare in che modo il TNFα e gli altri fattori infiammatori secreti dagli adipociti ipertrofici e dai macrofagi favoriscano la formazione della proteina difettosa, lo studio ha identificato un nuovo potenziale meccanismo attraverso cui stimoli pro-infiammatori interferiscono con l’attività di PPARγΔ nel tessuto adiposo di pazienti obesi. Mostrando che l’infiammazione del tessuto adiposo agisce in maniera diretta sulla regolazione di PPARγΔ5, tale studio rappresenta un ulteriore passo in avanti nella comprensione dell’intricato rapporto tra obesità e diabete di tipo 2».

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