I farmaci orfani sono medicinali utilizzati per la diagnosi, la prevenzione e il trattamento delle malattie rare. Secondo la definizione AIFA, in Europa una malattia è considerata rara quando colpisce non più di 5 persone ogni 10.000 abitanti. Abbiamo approfondito il tema insieme agli esperti dell’ASC Città di Torino, ente che ospita il Centro di Coordinamento della Rete Interregionale per le Malattie Rare del Piemonte e della Valle d’Aosta, Paola Crosasso, direttore della S.C. Farmacie Ospedaliere, Stefano Costantino, Dirigente Farmacista, e Alessandra Angarano, specializzanda in Farmacologia e Tossicologia Clinica.
Qual è il quadro normativo e regolatorio che definisce un farmaco “orfano” in Europa?
«Fin dagli anni Ottanta le istituzioni sanitarie americane ed europee si sono poste il problema di come favorire la ricerca e l’utilizzo di farmaci destinate e patologie “orfane” di cure, per le quali i pazienti affetti non erano abbastanza numerosi da rendere attrattivo per l’industria il complesso percorso di sperimentazione e registrazione; in Europa i requisiti sono stati definiti con i Regolamenti 141/2000 e 847/2000. La legislazione attualmente in vigore prevede che per essere designato come “orfano” un medicinale deve essere destinato a trattamento, diagnosi o prevenzione di malattie rare (prevalenza < 5/10.000) o comunque tali da rendere difficile il rientro dagli investimenti, che mettono il paziente in pericolo di vita o di debilitazione cronica, e per cui non siano attualmente a disposizione cure soddisfacenti. È importante osservare che tale definizione è parzialmente sovrapponibile a quella di “farmaco innovativo” e in effetti molti dei farmaci designati come “orfani” da EMA ottengono poi anche il riconoscimento di innovatività da parte di AIFA; tuttavia, si tratta di categorie diverse in quanto il riconoscimento dell’innovatività passa anche attraverso una valutazione della qualità delle prove e del valore terapeutico aggiunto. Il concetto di “farmaco orfano” è inoltre diverso da quello più generico di “farmaco per malattia rara” in quanto presuppone anche l’assenza di valide alternative terapeutiche».
Potete farci qualche esempio?
«Tra le malattie rare trattate presso il nostro centro possiamo ad esempio considerare il caso dell’Amiloidosi hATTR con polineuropatia: tutti i farmaci attualmente rimborsati in Italia (inotersen, patisiran e vutrisiran) hanno ottenuto la designazione di farmaco orfano da EMA all’inizio del loro iter registrativo europeo, trattandosi di patologia grave, rara e per cui in quella fase non erano presenti terapie consolidate; questo ha consentito un percorso più rapido. In seguito, tuttavia, solo patisiran ha ottenuto l’innovatività da AIFA, tenendo conto delle alternative disponibili al momento dell’ottenimento della rimborsabilità. Anche nel campo della neuromielite ottica positiva ad anticorpi AQP4 abbiamo diversi farmaci rimborsabili (eculizumab, inebilizumab, satralizumab,ravulizumab, etc.), oltre al rituximab secondo L. 648/96; tra questi tre avevano ottenuto la designazione come farmaco orfano (eculizumab, inebilizumab, satralizumab) e uno il riconoscimento di innovatività (eculizumab). In generale, possiamo dire che, dal punto di vista dei servizi sanitari, per considerare orfano o innovativo un nuovo medicinale per malattia rara non è sufficiente un’ottimizzazione dell’esistente, ad esempio una semplificazione del regime di somministrazione, ma è necessario che risponda ad un bisogno clinico tuttora irrisolto».
Quali sono le normative che regolamentano la sperimentazione di un farmaco orfano e l’utilizzo dello stesso?
«Le normative generali sono ovviamente le stesse che regolano la sperimentazione e la registrazione di tutti i medicinali, tuttavia per i farmaci orfani, in virtù delle oggettive difficoltà nell’arruolamento di pazienti, vengono spesso accettate evidenze di grado minore: pensiamo ad esempio all’omevaxolone per l’atassia di Friedrich, approvato sulla base di uno studio di Fase II su circa 80 pazienti. Per i farmaci orfani le agenzie regolatorie prevedono inoltre diversi benefici. A livello europeo, sono previsti assistenza sul disegno di studio, accesso diretto all’approvazione centralizzata valida in tutti gli stati membri, riduzione delle tariffe sulle attività regolatorie, un periodo garantito di esclusività sul mercato, oltre a eventuali sovvenzioni tramite progetti specifici. A livello italiano, AIFA prevede procedure accelerate per valutazione e negoziazione del prezzo. Quest’ultimo è sicuramente un punto molto delicato: spesso le procedure di contrattazione tra agenzie regolatorie e industria farmaceutica si protraggono a lungo, posticipando di fatto l’accesso al farmaco orfano. Dall’analisi Patient WAIT pubblicata da IQVIA nel 2025 possiamo comunque osservare che l’Italia ha tempi più brevi della media europea (466 giorni tra approvazione centralizzata e disponibilità per i pazienti, rispetto a 611) e si situa al secondo posto per numero totali di farmaci orfani accessibili ai pazienti (50 su 66, seconda solo alla Germania che ha meccanismi molto diversi), confermandosi come uno dei paesi più attenti al tema delle malattie rare».
Quanto conta la sinergia pubblico-privato in tali studi?
«Lo sviluppo dei farmaci orfani avviene ovviamente da parte dell’industria, è quindi fondamentale la collaborazione tra promotori privati e centri clinici del SSN per la conduzione degli studi clinici. In particolari è sempre più necessario che le aziende sanitarie pubbliche abbiano di personale formato nel campo della ricerca clinica a tutti i livelli, clinico, tecnico e amministrativo, e si dotino di strutture specializzate in queste attività (Clinical Trial Office, Phase 1 Unit, Clinical Trial Quality Center, etc.)».
Quali sono le sfide del prossimo futuro e gli attori coinvolti?
«Recentemente EMA ha messo un focus sul tema dell’Health Technology Assessment (HTA) nella valutazione dei medicinali, tramite i regolamenti per l’implementazione delle procedure di Joint Clinical Assessment tra gli Stati membri. Questo significa che sarà sempre più importante non solo dimostrare l’efficacia e sicurezza in termini assoluti del medicinale, ma anche capire qual è il suo valore aggiunto nella pratica clinica e confrontarlo con le possibili alternative, anche tramite studi di confronto indiretto: per le malattie rare questa è sicuramente una grossa sfida. La scarsità di pazienti e di centri clinici specializzati è sempre difficile da conciliare con la necessità di evidenze robuste: immaginiamo per il futuro farmaci orfani approvati con studi e procedure accelerati, ma soggetti poi a una continua valutazione post-marketing per la conferma dei benefici nella reale pratica clinica, anche tramite studi osservazionali, valutazioni indipendenti e meccanismi economici di condivisione del rischio. Da questo punto di vista risulta fondamentale il contributo delle reti di patologia e dei registri di malattia rara, sia nella presa in carico del paziente che nella produzione di evidenze real-life. La presa in carico dei pazienti cronici si sta spostando sempre più sul territorio: occorre quindi che la formazione nel campo delle malattie rare non sia più appannaggio di pochi centri ultraspecialistici, ma che le reti regionali di malattia rare siano diffuse sul territorio e integrate tra loro. Infine, la figura del farmacista ospedaliero: credo che possiamo avere un ruolo chiave nel mettere in collegamento gli attori coinvolti (clinici, direzioni, aziende farmaceutiche, pazienti) e nel conciliare i diversi aspetti in gioco: accesso al farmaco, necessità di evidenze, sostenibilità e innovazione».
