Due nuovi temi emergenti per lo sviluppo di soluzioni terapeutiche innovative sono stati oggetto della recente pubblicazione da parte dell’Agenzia europea dei medicinali di nuovi rapporti di Horizon Scanning. Si tratta, in particolare, della degradazione mirata delle proteine (TPD) che possono essere causa di malattia e dello sviluppo di sostanze medicinali in ambienti in microgravità.
Le attività di horizon scanning sono finalizzate a sostenere il network europeo delle autorità regolatorie nelle loro attività di supporto e dialogo precoce con gli sviluppatori e a dar vita nuove linee guida ove opportuno, così da rafforzare la capacità di valutare e abilitare i medicinali innovativi.
Degradare le proteine patologiche
Il primo approccio innovativo al centro dell’attenzione di EMA prevede la rimozione delle proteine che sono causa di malattia, in quanto danneggiate o mal funzionanti. A tal fine, invece del tradizionale blocco dell’attività proteica basato sul meccanismi di inibizione, si sfruttano i percorsi endogeni di degradazione cellulare.
Il rapporto di EMA sottolinea come la degradazione proteica possa espandere lo spazio terapeutico, consentendo di agire per la rimozione di proteine target altrimenti considerate impossibili da inattivare per via farmacologica (“undruggable”), quali ad esempio i fattori di trascrizione, le proteine di scaffolding o i target altamente omologhi.
Ad oggi, sono due le tecnologie di degradazione proteica considerate più mature dagli esperti di EMA. La tecnologia PROTAC (proteolysis-targeting chimeras) ha già visto l’approvazione del primo prodotto da parte di FDA e conta circa una quarantina di altri candidati nelle pipeline, soprattutto nell’area oncologica. Il rapporto segnala anche l’emergere di una nuova categoria di sostanze cosiddette di “induced-proximity”, cioè in grado di portare a stretto contatto due proteine all’interno della cellula di modo che una possa modificare, inattivare o eliminare la seconda. I prodotti che afferiscono a tale modalità d’azione innovativa si trovano per lo più ancora in fase pre-clinica, indica il rapporto.
I cosiddetti “agenti di degradazione della colla molecolare” (molecular glue degraders) sono piccole molecole in grado di indurre o stabilizzare l’interazione tra la proteina target e un enzima E3 ligasi, con conseguente legame all’ubiquitina a successiva degradazione. Appartengono a questa categoria di agenti terapeutici sostanze quali la talidomide, la lenalidomide e la pomalidomide.
Lo sviluppo di medicinali TPD vede però anche sfide legate alla complessità formulativa e produttiva, a possibili effetti off-target, alla biologia tessuto-specifica delle E3 ligasi e a un profilo di tossicità che dipende dalla specie. Molte sostanze PROTAC, ad esempio, includono al loro interno la ben nota talidomide, che può dare importanti effetti di tossicità riproduttiva e dello sviluppo. Il rapporto segnala anche una possibile risposta non lineare all’esposizione, con necessità di ottimizzazione della dose e dello schema di somministrazione.
Medicinali sviluppati in microgravità
La Stazione spaziale internazionale è già da tempo il laboratorio privilegiato per sperimentare la possibilità di produrre sostanze medicinali in condizioni di microgravità. Il rapporto di Horizon Scanning di EMA approfondisce, in particolare, la possibilità di utilizzare la microgravità per alcuni passaggi chiave dello sviluppo, testing o produzione, con particolare attenzione alla cristallizzazione delle macromolecole e alla ricerca di tipo strutturale.
Le condizoni di ridotta gravità, infatti, possono ridurre la sedimentazione e convezione delle proteine, migliorandone la struttura cristallina. Il rapporto segnala anche la possibilità di condurre esperimenti 3D di coltura cellulare, con formazione di sferoidi, organoidi e sistemi tissue-chip. Gli studi di stabilità dei medicinali condotti nella Stazione spaziale, infine, potrebbero in futuro aver ricadute dirette nello sviluppo di “farmacie spaziali”, con considerazioni particolari a livello di confezionamento, conservazione, degradazione e shelf-life dei prodotti.
Il rapporto di EMA segnala come non sia ancora disponibile un quadro regolatorio dedicato allo sviluppo farmaceutico in microgravità. Nonostante ciò, l’attuale normativa basata sull’applicazione delle GMP all’intero ciclo di vita dei medicinali e gli strumenti già disponibili a supporto dell’innovazione appaiono essere adeguati a gestire progetti esplorativi in questo settore. Restano, invece, da definire, aspetti più operativi, quali ad esempio il quadro regolatorio, la dimostrazione della comparabilità e del controllo, le modalità per ispezionare e supervisionare le attività remote o autonome. Sarebbe anche necessario, secondo il rapporto, assegnare chiare responsabilità legali ai numerosi attori coinvolti e considerare il rischio di continuità delle forniture.
Gi esperti di EMA suggeriscono che nel breve termine si dia spazio ad attività di dialogo precoce con esperti della materia, piuttosto che puntare alla valutazione di domande di autorizzazione all’immissione in commercio. Sarà così possibile migliorare la preparazione regolatoria, sviluppando strumenti di valutazione first-in-class, rafforzando la capacità interna delle autorità coinvolte e considerando l’emissione di nuove linee guida solo nel caso risultassero evidenti casi ripetuti di lacune ricorrenti.
