I regimi di polifarmacia possono dar luogo a interazioni non desiderate tra i principi attivi e gli eccipienti dei vari medicinali assunti dai pazienti, spesso persone anziane o affette da malattie croniche. Le interazioni farmaco-farmaco (DDI) possono essere motivo della comparsa di eventi avversi e possono ridurre l’efficacia dei trattamenti assunti da pazienti. Il problema è al centro della bozza di linea guida a poco pubblicata dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA) (link) e che è in fase di consultazione pubblica fino al 31 dicembre 2026.
I principali obiettivi della linea guida
Più in particolare, la nuova linea guida è rivolta a quelle situazioni in cui, a livello del tratto gastrointestinale, l’assorbimento di un medicinale possa venire alterato da fattori estrinseci, tra cui anche la formulazione dei prodotti e la formazione di complessi o chelati che ne influenzino l’assorbimento intestinale. Aspetti che, secondo EMA, non sarebbero stati presi in considerazione dalla linea guida ICH M12 sugli studi di interazione tra farmaci, più focalizzata invece sugli aspetti di farmacinetica mediati dagli enzimi metabolici e dai trasportatori dei medicinali. La bozza di linea guida pubblicata da EMA è riferita in modo particolare ai prodotti per uso orale, anche se alcuni aspetti in essa descritti (come l’effetto di svuotamento gastrico e la motilità gastrica) possono venire riferiti anche ad altre vie di somministrazione.
Come affrontare il problema
Il documento, sviluppato dal Methodology Working Party (MWP) e approvato dal comitato CHMP di EMA, parte da considerazioni su come indagare le interazioni tra farmaci nel tratto gastrointestinale, con particolare attenzione a quelle situazioni in cui si possa avere alterazione del profilo di solubilità, dissoluzione o assorbimento del medicinale.
Tra i parametri da prendere in considerazione per la valutazione vi sono gli effetti dell’assunzione di alimenti sulla farmacocinetica dei medicinali sperimentali, ad esempio a livello di pH gastrico e concentrazione di bile ed enzimi digestivi. Questo tipo d’interazioni dovrebbero essere studiate il più precocemente possibile al fine di ottimizzare le attività di dose finding e le raccomandazioni alimentari per la fase 3. Sarebbe anche necessario approfondire l’effetto dei cibi sulla formulazione commerciale, ove siano state apportate modifiche rispetto a quella sperimentale. La biodisponibilità della sostanza attiva dovrebbe venire confrontata nelle condizioni più estreme, ad esempio in presenza di digiuno o alimenti con alto contenuto di grassi.
Per quanto riguarda il pH gastrico, gli effetti dovrebbero venire meglio valutati in vivo nei casi in cui i test in vitro preliminari abbiano indicato una dipendenza della solubilità del medicinale nel campo di pH fisiologico. La bozza di linea guida discute anche come alcuni farmaci (es oppioidi, agonisti GLP-1) o eccipienti (es. polioli) possono influenzare lo svuotamento gastrico o la motilità intestinale. In questi casi, l’indicazione è che andrebbe considerato il potenziale d’interazione.
Per quanto riguarda gli eccipienti, il rischio di influenza sull’assorbimento del farmaco andrebbe valutato dal punto di vista meccanicistico, con considerazioni circa la quantità utilizzata e le proprietà di assorbimento. Anche la formazione di complessi può modificare il profilo di assorbimento della sostanza attiva, e andrebbe valutata sulla base delle proprietà fisico-chimiche del medicinale e di dati in vitro indicativi di possibili problemi in vivo.
La bozza di linea guida offre anche indicazioni sul possibile effetto del ricircolo enteroepatico sulla biodispobilità del medicinale, a causa dei possibili effetti sequestranti degli acidi biliari o di alcuni antibiotici. Il documento fornisce, infine, indicazioni anche sulle modalità per il reporting e l’interpretazione dei dati ottenuti da questo tipo di studi e sulle strategie di valutazione e minimizzazione del rischio da adottare per ridurre le possibili interazioni.
