Antibiotico-resistenza: un’emergenza che ci riguarda da vicino

Non è soltanto una questione di antibiotici meno efficaci, ma un fenomeno che coinvolge ricerca, pratica clinica e salute pubblica. Con questo articolo inauguriamo una serie di approfondimenti realizzati in collaborazione con SIMiF ETS per raccontarne le cause, i protagonisti e le possibili soluzioni

a cura di Luca Vitali e Dezemona Petrelli - professori associati, School of Pharmacy, Microbiology Unit, Università di Camerino | SIMiF ETS

L’antimicrobico-resistenza (AMR, AntiMicrobial Resistance) è oggi riconosciuta come una delle principali minacce globali per la salute pubblica, al pari dei cambiamenti climatici e delle grandi pandemie. Secondo le principali organizzazioni internazionali, se non adeguatamente contrastata, l’AMR potrebbe causare nei prossimi decenni un numero di decessi a livello mondiale stimato in 10 milioni all’anno, comparabile a quello delle principali patologie croniche (tumori e malattie cardiocircolatorie). Tuttavia, ridurre il fenomeno al livello sanitario umano è estremamente riduttivo: l’AMR è un problema globale e di sistema, che coinvolge scienza, industria, ambiente, società e ambito normativo.^[1] Tra i batteri, per i quali il fenomeno è particolarmente rilevante e attenzionato, sono da evidenziare alcune specie multiresistenti responsabili della maggior parte delle infezioni nosocomiali.

Esse vengono indicate con l’acronimo ESKAPE che indica le specie seguenti: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. Nel nostro Paese, tra gli isolati appartenenti a tale gruppo, i tassi di resistenza sono elevati. Alle appartenenti al gruppo ESKAPE si aggiungono altre specie batteriche patogene nelle quali il fenomeno dell’AMR ha visto, negli ultimi decenni, la comparsa e diffusione di resistenze e multiresistenze con un rilevante impatto negativo sul successo nella cura delle relative infezioni, come ad esempio Helicobacter pylori, Neisseria gonorrhoeae e Mycobacterium tuberculosis. In ultimo, ma non per importanza, anche nei miceti patogeni (funghi) la resistenza agli antimicotici (antifungini) è una realtà di grande impatto clinico e ambientale.

Di grande rilevanza in questo ambito la resistenza e multiresistenza di diverse specie dei generi Candida e Aspergillus. Questo scenario richiede grande attenzione, monitoraggio e azioni mirate concrete di contrasto secondo quanto previsto dalle linee guida internazionali e nazionali (cf. Ministero della Salute, Piano Nazionale di Contrasto all’Antimicrobico Resistenza, PNCAR, 2022-2025). Per chi opera nel settore chimico-farmaceutico, l’AMR rappresenta una sfida particolarmente complessa. Da un lato mette in discussione modelli consolidati di ricerca e sviluppo di antibiotici; dall’altro evidenzia il valore strategico della chimica farmaceutica, chiamata a innovare non solo le molecole, ma anche le logiche con cui esse vengono progettate, prodotte e utilizzate.

Una definizione preliminare

L’antimicrobico-resistenza è la capacità di un microrganismo di sopravvivere o proliferare in presenza di un agente antimicrobico a concentrazioni che sarebbero normalmente efficaci. Nel linguaggio comune si parla soprattutto di antibiotico-resistenza, riferita più direttamente al mondo batterico. Tuttavia, il fenomeno dell’antimicrobico-resistenza è più ampio e comprende antivirali, antifungini e antiparassitari, nel caso, rispettivamente, dei virus, dei funghi e dei parassiti. Dal punto di vista biologico ed evolutivo, la resistenza è un fenomeno naturale: i batteri esistono da miliardi di anni e hanno sempre prodotto e incontrato molecole antibiotiche prodotte da altri batteri o funghi presenti nell’ambiente.^[2] L’uomo si è introdotto in questo equilibrio ecosistemico aumentando l’intensità e la pervasività della pressione selettiva, utilizzando gli antibiotici in medicina, sin dalla metà del Novecento. Inizialmente utilizzati solo in campo medico il loro uso si è via via esteso anche a quello veterinario, zootecnico e agrotecnico. Questo ha accelerato drasticamente la selezione di ceppi resistenti in molti ambienti diversi.Un aspetto spesso sottovalutato, ma rilevante per il settore chimico, è che molti antibiotici non vengono completamente metabolizzati dai pazienti ai quali vengono somministrati e sono escreti come tali o come metaboliti ancora biologicamente attivi. Questi fenomeni contribuiscono alla diffusione ambientale del principio attivo, creando nicchie selettive in cui la resistenza può emergere e consolidarsi.

Le strategie dei batteri per diventare resistenti

I batteri hanno sviluppato un arsenale sofisticato di meccanismi molecolari per contrastare l’azione degli antibiotici. Dal punto di vista chimico-farmacologico, questi meccanismi possono essere ricondotti a quattro grandi strategie, spesso co-presenti nello stesso ceppo.^[2]

• Inattivazione enzimatica del farmaco: la produzione di enzimi capaci di inattivare l’antibiotico è uno dei meccanismi più studiati. Le β-lattamasi rappresentano un caso emblematico: enzimi in grado di idrolizzare l’anello β-lattamico, struttura chimica chiave per l’attività antibatterica di penicilline, cefalosporine, monobattami e carbapenemi. Dal punto di vista strutturale, l’evoluzione delle β-lattamasi è particolarmente interessante: mutazioni anche minime nel sito attivo possono ampliare lo spettro dei substrati riconosciuti. Le carbapenemasi, come KPC o NDM-1, sono un esempio di come l’adattamento molecolare possa vanificare molecole considerate a lungo come “l’ultima linea” di difesa. Questo ha avuto un impatto diretto sulle strategie di sviluppo di nuovi β-lattamici e dei relativi inibitori.
• Modifica del sito bersaglio: molti antibiotici esercitano la loro azione legandosi in modo altamente specifico a un bersaglio molecolare. Tuttavia, una mutazione puntiforme nel gene codificante il bersaglio molecolare può essere sufficiente a modificarne la struttura in modo da ridurre drasticamente l’affinità del farmaco, mantenendo al contempo la funzionalità biologica. Un esempio classico è la resistenza ai fluorochinoloni, dovuta a mutazioni nei geni che codificano la DNA-girasi o la topoisomerasi IV, che alterano il sito di legame senza interferire con la duplicazione del DNA. Analogamente, la metilazione dell’rRNA 23S riduce l’efficacia di macrolidi e lincosamidi.
• Riduzione della concentrazione intracellulare: anche un antibiotico chimicamente perfetto è inefficace se non raggiunge una concentrazione sufficiente all’interno della cellula batterica. I batteri possono ridurre l’ingresso del farmaco modificando la permeabilità della membrana (ad esempio attraverso la perdita o alterazione di alcune fondamentali proteine della membrana esterna, le porine) oppure espellerlo attivamente tramite pompe di efflusso della membrana cellulare. Dal punto di vista chimico-farmaceutico, le pompe di efflusso multifarmaco rappresentano una sfida enorme: esse riconoscono e trasportano molecole strutturalmente molto diverse, rendendo inefficaci intere classi di antibiotici. Questo fenomeno ha spinto la ricerca verso lo studio delle proprietà fisico-chimiche (lipofilia, carica, dimensioni molecolari) che influenzano l’accumulo intracellulare.
• Bypass metabolico e adattamento funzionale: alcuni antibiotici hanno come target specifiche vie biosintetiche. In risposta, i batteri possono attivare percorsi alternativi o acquisire la capacità di produrre enzimi con la stessa funzione ma insensibili al farmaco. La resistenza ai sulfamidici, basata sull’acquisizione di una diidropteroato sintasi con bassa affinità per il farmaco, è un esempio di questo meccanismo. Questi meccanismi adattativi evidenziano un limite intrinseco delle strategie “single-target” e rafforzano l’interesse verso approcci multitarget.

L’impatto su salute e società

Dal punto di vista clinico, l’AMR si traduce in infezioni più difficili da trattare, aumento della mortalità e ricorso a terapie di seconda o terza linea, in alcuni casi più tossiche o meno selettive. Antibiotici come la colistina, abbandonati per decenni a causa della nefrotossicità, sono tornati in uso come ultima risorsa contro patogeni multiresistenti. Per l’industria e i sistemi sanitari, questo significa costi più elevati, tempi di ricerca e sviluppo più lunghi e una crescente pressione regolatoria. Inoltre, l’AMR minaccia indirettamente molti altri ambiti della medicina moderna: senza antibiotici efficaci, procedure come trapianti, terapie oncologiche o interventi chirurgici complessi diventano significativamente più rischiose. La società contribuisce a sua volta al problema. L’uso non appropriato degli antibiotici, l’impiego massivo in zootecnia e la dispersione ambientale di residui farmaceutici generano un ciclo di retroazione che alimenta l’AMR. Dal punto di vista chimico-ambientale, la presenza di antibiotici nelle acque reflue industriali e urbane rappresenta un tema sempre più rilevante, anche in termini di responsabilità del settore industriale e di sostenibilità.

Uno sguardo al futuro: le alternative sotto la lente

La consapevolezza che il modello tradizionale di sviluppo antibiotico, seppur necessario, sia insufficiente, ha aperto la strada a strategie alternative e/o complementari. Vediamole di seguito.

• Nuove molecole e nuovi paradigmi: oltre alla scoperta di nuove classi di composti chimici, si stanno esplorando molecole che non uccidono direttamente il batterio, ma ne riducono la virulenza o la capacità di formare biofilm. Questo approccio può contribuire alla riduzione della pressione selettiva e a rallentare il fenomeno resistenza.
• Terapie di combinazione e inibitori di resistenza: gli inibitori delle β-lattamasi, di cui l’acido clavulanico rappresenta un classico esempio, sono una risorsa importante impiegata in associazione ad alcuni beta-lattamici per “proteggere” il principio attivo. Oggi, gli inibitori avibactam e vaborbactam dimostrano che molecole prive di attività antibatterica intrinseca possono possedere questa capacità e avere, di conseguenza, un enorme valore terapeutico. Approcci analoghi sono in studio per inibire pompe di efflusso o meccanismi di modificazione del target.
• Approcci biologici e materiali avanzati: la terapia fagica, i peptidi antimicrobici e l’uso di materiali antibatterici avanzati rappresentano un’area di forte intersezione tra chimica, biologia e ingegneria dei materiali. Anche se pongono sfide regolatorie e produttive, questi approcci ampliano significativamente il panorama delle soluzioni possibili.
• Strategie basate sull’utilizzo razionale e l’aumento della consapevolezza: tra le risposte più concrete sviluppate per contrastare la diffusione dell’AMR, un ruolo centrale è occupato dalle strategie fondate su un uso più razionale degli antimicrobici: non una riduzione indiscriminata dell’impiego, ma una prescrizione più appropriata, calibrata sul profilo microbiologico del patogeno e sulle condizioni cliniche del paziente. In ambito sanitario questo approccio si è consolidato nell’Antimicrobial Stewardship (AMS), un modello operativo multidisciplinare che coinvolge clinici, farmacologi, infettivologi, microbiologi e figure della gestione ospedaliera. L’obiettivo è orientare la terapia antimicrobica verso scelte evidence-based e personalizzate, con una conseguente riduzione del consumo complessivo, ottenuta non per sottrazione, ma come effetto di una minore dipendenza da terapie empiriche prolungate e da molecole ad ampio spettro laddove un approccio più selettivo sarebbe sufficiente.

L’antimicrobico-resistenza non rappresenta quindi solo una crisi sanitaria, ma un banco di prova per l’intero settore chimico-farmaceutico. Affrontarla richiede una visione integrata, che unisca comprensione molecolare, innovazione tecnologica e responsabilità sociale. Per gli operatori del settore, l’AMR rappresenta una sfida, ma anche un’opportunità: ripensare il ruolo della chimica del farmaco in una medicina più sostenibile, intelligente e orientata al lungo termine.

La Nuova Società di Microbiologia farmaceutica SIMiF ETS

SIMiF ETS riunisce studiosi e professionisti impegnati nella valorizzazione delle Scienze Microbiologiche nell’ambito della formazione farmaceutica, della ricerca e della pratica professionale. La Società promuove il coordinamento della didattica universitaria e post-universitaria, la diffusione delle conoscenze microbiologiche e il dialogo scientifico su temi centrali per il settore farmaceutico e per la salute pubblica. Attraverso le proprie attività, SIMiF ETS intende contribuire alla crescita di una cultura microbiologica solida, applicabile e condivisa, capace di sostenere l’aggiornamento professionale e l’innovazione scientifica. In questo quadro si inserisce la serie di interviste sull’AMR, realizzata da autori afferenti alla SIMiF ETS per NCF, con l’obiettivo di contribuire a una riflessione condivisa su una delle principali sfide sanitarie del nostro tempo.

Bibliografia

1. Naghavi, M. et al. Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990-2021: a systematic analysis. The Lancet, 2024, vol. 404, pp. 1199-1226. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01867-1.
2. Ho, J. et al. Global burden of antimicrobial resistance in 2024. The Lancet Microbe, 2024, vol. 6, art. 100947. DOI: 10.1016/j.lanmic.2024.07.010.

Articolo tratto dall’edizione cartacea n.8, settembre 2026, p.68