Harvoni® combina 90 mg dell’inibitore di NS5A ledipasvir (LDV) e 400 mg dell’analogo nucleotidico inibitore della polimerasi sofosbuvir (SOF, Sovaldi®) per il trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) di genotipo 1 e 4 negli adulti.

epatite CLedipasvir/sofosbuvir è una terapia orale da assumere una volta al giorno indicata per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite cronica C (HCV) negli adulti ed è raccomandato nei pazienti mai trattati in precedenza e già trattati in precedenza, cirrotici e non cirrotici, con virus di genotipo 1 e 4, per un trattamento della durata di 12 o 24 settimane, a seconda dell’anamnesi terapeutica e dello stato della cirrosi. Nei pazienti con virus di genotipo 1 mai trattati in precedenza, può essere preso in considerazione un trattamento di 8 settimane con ledipasvir/sofosbuvir. Nei pazienti con virus di genotipo 1 e 4 con cirrosi scompensata e nei pazienti con virus di genotipo 3 con cirrosi e/o fallimento di un trattamento precedente, ledipasvir/sofosbuvir deve essere utilizzato in associazione con ribavirina per 24 settimane. Harvoni è indicato anche nei pazienti con HCV con co-infezione da HIV.

La Commissione Europea ha rilasciato l’autorizzazione all’immissione in commercio per Harvoni (ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg), in monosomministrazione quotidiana per trattare la maggior parte delle infezioni da virus dell’epatite cronica C di genotipo 1 e 4 nei pazienti adulti. L’autorizzazione è stata rilasciata in seguito al parere favorevole espresso con procedura di revisione accelerata dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano dell’Agenzia Europea dei Medicinali basato sui dati provenienti dai tre studi clinici di Fase 3 ION-1, ION-2 e ION-3. Questa denominazione consente la commercializzazione di ledipasvir/sofosbuvir in tutti i 28 Paesi dell’Unione europea (UE).

Gli studi clinici su Harvoni

I tre studi clinici di Fase 3 ION-1, ION-2 e ION-3 hanno valutato 8, 12 o 24 settimane di trattamento con Harvoni, con o senza ribavirina, in quasi 2000 pazienti con HCV di genotipo 1 e malattia epatica compensata. Questi studi hanno incluso pazienti cirrotici e non cirrotici mai trattati in precedenza per l’HCV e pazienti che avevano fallito una precedente terapia con un regime a base di interferone, ivi inclusi i regimi contenenti un inibitore della proteasi dell’HCV. Questi studi hanno incluso pazienti non cirrotici mai trattati in precedenza (ION-3), pazienti cirrotici e non cirrotici mai trattati in precedenza (ION-1) e pazienti cirrotici e non cirrotici che avevano fallito una precedente terapia con un regime a base di interferone, ivi inclusi regimi contenenti un inibitore della proteasi dell’HCV (ION-2). L’endpoint primario di ogni studio era una risposta virologica sostenuta (HCV non rilevabile) 12 settimane dopo il completamento della terapia (SVR12). I pazienti che raggiungono una SVR12 sono considerati guariti dall’HCV. In questi studi, ribavirina non ha dimostrato di aumentare i tassi di risposta. I partecipanti allo studio clinico nei bracci senza ribavirina (n = 1080) hanno ottenuto tassi di SVR12 del 94-99%.

Gli studi clinici Solar-1, che ha valutato pazienti con cirrosi scompensata e pazienti pre- e post-trapianto di fegato, ed Eradicate, che ha valutato pazienti con HCV di genotipo 1 co-infetti da HIV hanno fornito dati di ulteriore supporto all’approvazione. L’endpoint primario in questi studi era la SVR12. Nel corso dellostudio SOLAR-1 i pazienti con cirrosi scompensata trattati con un regime terapeutico di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir più ribavirina hanno avuto un tasso SVR4 del 90% (n = 45/50). Nei pazienti post-trapianto di fegato senza malattia epatica scompensata, i tassi di SVR4 sono stati superiori al 95 per cento (n = 109). In un’analisi ad interim dello studio clinico Eradicate, 40 dei 50 pazienti hanno completato le 12 settimane post-trattamento e hanno avuto tassi di SVR12 del 98% (n = 39/40).

Lo studio clinico Electron-2, uno studio di Fase 2 condotto in aperto, ha fornito dati preliminari sui pazienti con infezione da HCV di genotipo 3, dimostrando il 100% (n = 26/26) di SVR12 quando ledipasvir/sofosbuvir è stato utilizzato in associazione con ribavirina per 12 settimane.

In questi studi clinici, stanchezza e mal di testa sono stati più comuni nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir rispetto a quelli trattati con placebo.

In un’analisi aggregata di studi di Fase II e Fase III condotti in aperto su oltre 500 pazienti infettati con HCV genotipo 1 e cirrosi compensata che hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir da solo o con ribavirina (RBV) per 12 o 24 settimane, il 96% dei pazienti ha ottenuto una risposta virologica sostenuta (SVR12). I pazienti che ottengono una SVR12 sono considerati guariti dall’infezione da HCV.

Due analisi prospettiche derivate da uno studio in aperto di Fase II (GS-US-337-0123), che ha valutato pazienti con cirrosi scompensata e pazienti con HCV recidivante in seguito a trapianto di fegato. Nel primo sottogruppo, 108 pazienti infettati con virus di genotipo 1 e 4 e cirrosi scompensata, inclusi quelli con insufficienza epatica moderata (classe B nel punteggio Child-Pugh-Turcotte [CPT]) e insufficienza epatica grave (CPT di classe C), hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir più RBV per 12 o 24 settimane. In generale, i tassi di SVR12 sono stati dell’87% (n=45/52) nel braccio di 12 settimane e dell’89% (n=42/47) nel braccio di 24 settimane. Il secondo sottogruppo ha valutato una terapia di 12 o 24 settimane con ledipasvir/sofosbuvir più RBV tra 223 pazienti con virus di genotipo 1 e 4 che avevano sviluppato HCV recidivante in seguito a un trapianto di fegato. Tra i pazienti non cirrotici i tassi di SVR12 sono stati del 96% (n=53/55)e del 98% (n=55/56) rispettivamente dopo 12 e 24 settimane di trattamento. Per i pazienti con cirrosi compensata i tassi di SVR12 sono stati del 96% in entrambi i bracci di 12 settimane (n=25/26) e di 24 settimane (n=24/25) di terapia. I tassi di SVR12 tra i pazienti con cirrosi scompensata sono stati dell’81% in entrambi i bracci di 12 settimane (n=25/31) e di 24 settimane (n=17/21) di terapia.

Studi sul itrattamento di pazienti che hanno fallito una terapia precedente

Lo studio GS-US-337-0121 ha valutato 155 pazienti con virus di genotipo 1 con cirrosi compensata che avevano fallito un precedente trattamento con interferone pegilato (PegIFN)/RBV e successivamente con PegIFN/RBV più un inibitore della proteasi. In questo studio i pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere ledipasvir/sofosbuvir più RBV per 12 settimane o solo ledipasvir/sofosbuvir  per 24 settimane. Il 96% (n=74/77) dei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir più RBV per 12 settimane e il 97% (n =75/77) di quelli trattati con ledipasvir/sofosbuvir per 24 settimane hanno ottenuto una SVR12.

In un secondo studio, 51 pazienti con virus di genotipo 1 che in precedenza avevano fallito regimi di trattamento con SOF/PegIFN/RBV, SOF/RBV o placebo/PegIFN/RBV hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir più RBV per 12 settimane. Il 29% (n=15/51) era affetto da cirrosi. Il 98% (n=50/51) ha ottenuto una SVR12 dopo 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir più RBV.

Nel corso di tutti questi studi ledipasvir/sofosbuvir è stato ben tollerato e il suo profilo di sicurezza è stato generalmente paragonabile a quello osservato negli studi clinici con ledipasvir/sofosbuvir. Gli eventi avversi hanno incluso affaticamento, mal di testa, nausea e anemia, che era più comune tra i pazienti che assumevano RBV. Le anomalie di laboratorio di grado 3/4 sono state poco frequenti e hanno incluso riduzioni dei livelli di emoglobina, coerenti con l’anemia associata a RBV.

La sicurezza e l’efficacia di ledipasvir/sofosbuvir non sono state stabilite per gli usi sperimentali descritti sopra.

Ulteriori informazioni su questi studi sono disponibili sul sito www.clinicaltrials.gov.

Harvoni e Sovaldi sono marchi registrati di Gilead Sciences, Inc o di sue società affiliate.

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