Merck annuncia che cladribina per la sclerosi multipla riceve il parere positivo del CHMP dell’EMA. Il nome commerciale proposto e depositato in EMA è MAVENCLADTM. L’indicazione è il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla (Relapsing Multiple Sclerosis – RMS) nei pazienti con elevata attività di malattia.

Il parere è supportato dai dati provenienti da studi clinici controllati con placebo. Questi dati confermano il profilo rischio/beneficio di cladribina e migliorano la comprensione del meccanismo d’azione di cladribina compresse. In particolare, indicano che il medicinale sperimentale cladribina compresse riduce in modo selettivo e transitorio i linfociti B e T, con le conte linfocitarie che ritornano a livelli normali prima della fine del secondo anno nei pazienti con sclerosi multipla recidivante. I dati sono stati presentati in occasione del 3° Congresso della European Association of Neurology (EAN) ad Amsterdam.

Cladribina per la sclerosi multipla riceve il parere positivo del CHMP dell'EMA
Cladribina per la sclerosi multipla riceve il parere positivo del CHMP dell’EMA per l’autorizzazione all’immissione in commercio

«Il parere positivo del CHMP rappresenta per Merck uno straordinario traguardo, poiché conferma la nostra convinzione che cladribina compresse sia un’opzione di trattamento potenzialmente importante per i pazienti che convivono con la sclerosi multipla – ha dichiarato Belén Garijo, CEO Healthcare e membro dell’Executive Board di Merck. – Ora attendiamo con impazienza la decisione della Commissione Europea, per avere l’opportunità di fare la differenza nel paradigma terapeutico della SM. Il nostro più sincero ringraziamento va all’intera comunità della SM, per il continuo supporto fornito durante lo sviluppo di cladribina compresse».

«Crediamo fortemente nel valore terapeutico di cladribina compresse e nel significativo impatto che questa terapia sperimentale potrebbe avere sul futuro della cura della SM – ha affermato Luciano Rossetti, Global Head of R&D per l’area di business Biofarma di Merck. – Esistono ancora significativi bisogni insoddisfatti per i pazienti con SM, in particolare per quelli con elevata attività di malattia».

Il parere positivo del CHMP si è basato su dati relativi a più di 10.000 anni-paziente, con oltre 2.700 pazienti inclusi nel programma di sperimentazione clinica. Il periodo di osservazione in alcuni soggetti ha superato i 10 anni.

Il programma di sviluppo clinico ha incluso dati provenienti da:

  • studi di Fase III CLARITY, CLARITY EXTENSION e ORACLE MS,
  • studio di Fase II ONWARD,
  • nonché dati di follow-up a lungo termine provenienti dal registro prospettico di 8 anni PREMIERE.

I risultati di efficacia e sicurezza di questi studi hanno consentito di formulare una caratterizzazione completa del profilo rischio/beneficio di cladribina compresse.

Nel corso degli studi

  • CLARITY,
  • CLARITY EXTENSION,
  • ORACLE-MS

cladribina compresse è stata somministrata in due periodi di trattamento annuali negli anni 1 e 2 – con una terapia orale della durata massima di 20 giorni nei due anni, corrispondente alla somministrazione di una dose da 3,5 mg/kg di peso corporeo – e nessun ulteriore trattamento attivo negli anni 3 e 4.

Nei pazienti con elevata attività di malattia, le analisi post hoc dello studio CLARITY hanno dimostrato che – rispetto al placebo – cladribina compresse ha ridotto il tasso annualizzato di recidiva del 67% e il rischio di progressione a 6 mesi, confermata dalla scala EDSS, dell’82%. Come dimostrato nello studio CLARITY EXTENSION, negli anni 3 e 4 non è stato necessario alcun ulteriore trattamento con cladribina. Il set di dati completo ha contribuito a stabilire i requisiti di posologia e monitoraggio.

«Questi dati, presentati al Congresso EAN, migliorano la comprensione del meccanismo d’azione di cladribina compresse da parte della comunità impegnata nella cura della SM – ha dichiarato Per Soelberg Sørensen, autore della presentazione e Head of MS Research Unit, Danish Multiple Sclerosis Centre. – Questi dati supportano le teorie emergenti relative alla capacità di alcuni agenti di “ripristinare” in modo selettivo il sistema immunitario, senza l’autoreattività che a volte si osserva con i trattamenti per la SM recidivante. Ciò rappresenterebbe un significativo progresso nell’ambito della cura della sclerosi multipla».

I dati dei tre studi chiave suggeriscono che cladribina compresse riduce in modo selettivo e transitorio i linfociti B e T nei pazienti con forme precoci e recidivanti di SM. È stata osservata una riduzione precoce e discontinua dei linfociti B nel sangue periferico – con le conte cellulari che hanno raggiunto un nadir alla settimana 13 post-trattamento – seguita da una rapida ripresa verso i livelli basali. È stata anche evidenziata una moderata riduzione delle conte dei linfociti T, anche se in misura minore rispetto ai linfociti B; questa riduzione è stata più marcata nei linfociti CD4+ rispetto ai CD8+.

Un’analisi esplorativa dei dati dello studio CLARITY suggerisce che, se prima di ogni breve ciclo di trattamento annuale si applicano rigorose regole di conteggio dei linfociti, la percentuale di pazienti che si ristabiliscono alla fine dell’anno 1 è stata dell’89,1% e dell’88,3% alla fine dell’anno 2. Considerato l’effetto clinico del dosaggio osservato in CLARITY durante gli anni 1 e 2, e oltre gli anni 1 e 2 con CT 3,5 mg/kg nello studio CLARITY EXT, questi dati dimostrano che l’effetto clinico osservato è stato ottenuto senza immunosoppressione continua e mediante effetti selettivi sulle popolazioni di linfociti B e T.

«Facendo seguito al parere positivo del CHMP, questi dati di sicurezza integrati provenienti da un periodo di follow-up fino a 8 anni in alcuni pazienti, supportano ulteriormente l’uso di cladribina compresse come opzione di trattamento per i pazienti con SM» – ha affermato Luciano Rossetti, Global Head R&D per l’area di business Biofarma di Merck.

L’effetto collaterale più comune riportato nei pazienti trattati con cladribina compresse è stato la linfopenia. Questa può essere può essere severa e duratura. Altri effetti collaterali riscontrati sono state infezioni, inclusa quella da herpes zoster. L’incidenza di infezioni è stata del 48,3% con cladribina compresse e 42,5% con placebo; di queste, rispettivamente il 99,1% e il 99% sono state valutate dai ricercatori da lievi a moderate.

Cladribina compresse

Cladribina compresse è una terapia orale sperimentale con breve ciclo di trattamento che agisce in modo selettivo e transiente sui linfociti. Questi sono ritenuti parte integrante del processo patologico della sclerosi multipla.

Cladribina compresse non è ancora autorizzata in nessuna indicazione negli Stati Uniti, in Canada ed in Europa.

Il 23 giugno 2017 il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) ha espresso parere positivo per l’approvazione di cladribina compresse per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla (Relapsing Multiple Sclerosis – RMS) con elevata attività di malattia.  Il parere positivo del CHMP è stato inoltrato alla Commissione Europea (CE), perché quest’ultima possa prendere la decisione finale sulla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.

Il programma di sviluppo clinico per cladribina compresse

Il programma di sviluppo clinico per cladribina compresse include:

  • CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY). Studio di fase III a due anni per valutare cladribina in monoterapia vs placebo in pazienti con SMRR,
  • estensione dello studio CLARITY. Studio di fase III a quattro anni, proseguimento dello studio CLARITY. È disegnato per fornire dati a lungo termine su sicurezza ed efficacia della somministrazione di cladribina compresse per 4 anni,
  • ORACLE MS (ORAl CLadribine in Early MS). Studio di Fase III a due anni, controllato con placebo, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di cladribina compresse in monoterapia nei pazienti a rischio di sviluppare sclerosi multipla (che hanno manifestato un primo evento clinico indicativo di SM),
  • ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Rebif New Formulation in Patients With Active Relapsing Disease). Studio di Fase II controllato con placebo. È disegnato principalmente per valutare la sicurezza e la tollerabilità dell’impiego aggiuntivo del trattamento con cladribina compresse nei pazienti con forme recidivanti di SM, nei quali si è verificata una progressione della malattia nel corso di una terapia consolidata con interferone beta.
  • PREMIERE (PRospective observational long-term safEty registry of Multiple sclerosis patIEnts who have participated in CladRibinE clinical trials). Follow-up a lungo termine dei dati dal registro prospettico PREMIERE. È stato messo a punto per valutare la sicurezza a lungo termine di cladribina compresse. Il follow-up comprende più di 10.000 pazienti-anno, con un periodo di osservazione in alcuni pazienti di oltre 8 anni dalla terapia.

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