La malaria

I parassiti del genere Plasmodium che provocano la malaria hanno un ciclo vitale che si compie in parte nell'uomo, in parte nelle zanzare del genere Anopheles. Plasmodium falciparum è in grado di provocare una forma grave e a volte letale di questa malattia

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La malaria è una malattia causata da protozoi del genere Plasmodium. Questi parassiti possono essere introdotti nel circolo sanguigno umano dalla puntura di una zanzara Anopheles nella quale i plasmodi hanno svolto una parte del proprio ciclo vitale. I parassiti, nell’uomo, infettano le cellule del fegato e i globuli rossi e completano il proprio ciclo vitale dando origine a forme che possono infettare una nuova zanzara. La malattia si manifesta con febbre alta e altri sintomi che dipendono dalla specie di Plasmodium e dalla carica infettante.

malaria artemisin
La molecola dell’artimisina è usata contro la malaria, malattia causata da protozoi del genere Plasmodium introdotti nel circolo sanguigno umano dalla puntura di una zanzara Anopheles

La malaria è endemica in vaste aree del mondo e continua a rappresentare una delle principali emergenze sanitarie del pianeta.

Agenti patogeni e sintomatologia della malaria

I sintomi comuni a tutti i tipi di malaria, comprendono:

  • febbre, brividi intensi e sudorazione profusa. Spesso questa triade sintomatologica ha andamento intermittente (parossismo malarico che coincide con la rottura dei globuli rossi ogni 48 o 72 ore se i plasmodi hanno sincronizzato il proprio ciclo),
  • anemia emolitica,
  • splenomegalia (di solito palpabile dopo una settimana di malattia),
  • epatomegalia.

La sintomatologia di ogni parossismo dipende anche dai livelli di parassitemia.

Le specie principali di Plasmodium che infettano l’uomo causando i diversi tipi di malaria sono:

  • falciparum, è l’agente della terzana (picchi febbrili a intervalli di 48 h, ogni terzo giorno) maligna (perché ha effetti microvascolari). I sintomi compaiono da una a due settimane dopo la puntura e possono comprendere cefalea, vomito, diarrea, emorragie retiniche, ittero, convulsioni, coma. A volte non dà splenomegalia. Plasmodium falciparum può ostruire i capillari e impedire l’ossigenazione del cervello (malaria cerebrale) o di altri organi.
  • vivax, causa febbre terzana solitamente benigna. L’incubazione è di 12–17 giorni, nei climi temperati può protrarsi per oltre 1 anno. Raramente determina morte per rottura della milza o per iperparassitemia incontrollata nei pazienti asplenici. Dopo l’attacco primario, può dare recidive a distanza di qualche mese per la persistenza di alcuni parassiti nel fegato,
  • ovale, determina una sintomatologia analoga al Plasmodium vivax che può presentarsi dopo 16-18 giorni o più
  • malariae, è l’agente della quartana (picchi febbrili a intervalli di 72 h, ogni quarto giorno). L’incubazione va da un mese ad anni. I sintomi possono essere non acuti, ma possono ripresentarsi portando nefriti o nefrosi da immunocomplessi o splenomegalia tropicale per la persistenza di alcuni parassiti in circolo,
  • knowlesi, ha come serbatoi alcuni primati, raramente causa una forma di quartana benigna anche nell’uomo.

Ciclo vitale del plasmodio – fase sessuata o sporogonica (nella zanzara)

Nell’apparato digerente di una femmina di Anopheles che si è nutrita del sangue contenente gametociti (forme sessuate dei plasmodi), questi escono dai globuli rossi che li ospitano. Un microgametocita flagellato penetra in un macrogametocita: avviene così la riproduzione sessuata del Plasmodium. Per meiosi si forma uno zigote che assume forma allungata e si incista nella parete dell’intestino della zanzara trasformandosi in oocisti. All’interno dell’oocisti, per successiva riproduzione asessuata, si formano migliaia di sporozoiti che vengono rilasciati e, dall’intestino, raggiungono le ghiandole salivari della zanzara. La durata della parte del ciclo vitale del plasmodio all’interno delle zanzare (fase sporogonica) è influenzata dai fattori ambientali. Generalmente è di:

  • 8-10 giorni per P. vivax e P. falciparum,
  • 12-14 giorni per P.ovale,
  • 14-16 giorni per P. malariae.

Dalle ghiandole salivari della zanzara, gli sporozoiti sono inoculati nell’uomo con una puntura.

Ciclo vitale del plasmodio – fase schizogonica epatica o pre-eritrocitaria o esoeritrocitaria (nel fegato dell’uomo)

Attraverso il circolo ematico del nuovo ospite raggiungono il fegato in pochi minuti e invadono le cellule epatiche per le quali hanno un elevato tropismo. I recettori per trombospondina e properdina sulla faccia basolaterale degli epatociti si legano a dominii della proteina circumsporozoitica omologhi alla trombospondina.

All’interno degli epatociti, gli sporozoiti si moltiplicano (fase asessuata schizogonica) per una o due settimane a seconda della specie di Plasmodium e maturano trasformandosi in schizonti intraepatocitari. Gli schizonti si rompono liberando migliaia di merozoiti (circa 3000 nel Plasmodium malariae, 10.000 nel P. vivax, 15.000 nel P. ovale e 30.000-40.000 nel P. falciparum) e determinando la lisi delle cellule epatiche.

La fase schizogonica intraepatica non dà segni evidenti e dura:

  • 5-7 giorni per P. falciparum,
  • 8 giorni per P. vivax,
  • 9 giorni per P.ovale,
  • 13-15 giorni per P. malariae.

Ciclo vitale del plasmodio – fase schizogonica eritrocitaria (nei globuli rossi dell’uomo)

I merozoiti invadono gli eritrociti (solitamente un merozoita per emazia, in alcune infezioni da P. falciparum fino a quattro) dove si trasformano prima in trofozoiti che si dividono in numerosi schizonti intraeritrocitari e iniziano un’altra fase di riproduzione asessuata (schizogonia eritrocitaria). Nei globuli rossi, i parassiti idrolizzano l’emoglobina e polimerizzano l’eme in emozoina o pigmento malarico. L’emozoina è formata da aggregati di polimeri insolubili di ematina che si sono formati e accumulati dopo la separazione e la metabolizzazione della globina.

Inoltre, nelle emazie, i plasmodi cambiano la propria forma: da anelli (forma precoce) assumono forme irregolari ameboidi (forme mature). La forma assunta è diversa da specie a specie e permette la diagnosi differenziale da striscio di sangue.

Ogni schizonte intraeritrocitario arriva a contenere da 6 a 24 merozoiti che causano la rottura dello schizonte e del globulo rosso. In questo modo è rilasciata anche l’emozoina che agisce come sostanza pirogena sui centri bulbari della termoregolazione e determina gli accessi febbrili. La lisi dei globuli rossi causa anemia più o meno grave.

I merozoiti liberati infettano altri eritrociti e riprendono la riproduzione asessuata. Dopo alcuni cicli, sub-popolazioni di merozoiti si differenziano in gametociti maschili (microgametociti) e femminili (macrogametociti). Questi possono essere succhiati da una Anopheles durante un pasto di sangue e riprendere la fase sessuata del ciclo.

Altri merozoiti delle specie P. vivaxP. ovale e possono dar vita a ipnozoiti, forme dormienti del parassita in grado di provocare ricadute anche a distanza di anni. Anche P. malariae può dare ricadute, ma per la persistenza di una parassitemia troppo bassa per essere rilevata.

La malaria grave da Plasmodium falciparum

Gli schizonti intraeritrocitari di Plasmodium falciparum secernono proteine che formano sulla superficie dei globuli rossi delle protuberanze chiamate knobs. In associazione con i knobs, vengono espresse proteine che conferiscono citoaderenza alle emazie (sequestrine).

Il Plasmodium falciparum determina quindi, oltre ad anemia, anche ipossia dei tessuti causata da:

  • sequestro nel microcircolo delle emazie parassitate, dovuto alla citoaderenza con le cellule endoteliali,
  • formazione di rosette, cioè adesione di eritrociti sani a uno parassitato,
  • rigidità e quindi scarsa deformabilità dei globuli rossi.

Questo impedisce il passaggio dei globuli rossi dalla milza e la eritrocateresi. Determina, inoltre, il rallentamento del flusso capillare soprattutto a livello cerebrale e, quindi, anossia con:

  • aumento della permeabilità della barriera meningo-encefalica,
  • formazione di trombi,
  • deposizione di immunocomplessi,
  • liberazione di citochine proinfiammatorie, soprattutto TNF (tumor necrosis factor).

I pazienti che non riescono a produrre quantità adeguate di citochine antinfiammatorie per fronteggiare valori persistentemente elevati di TNF sono a maggior rischio di sviluppare un quadro clinico severo con:

  • encefalopatia,
  • scompenso cardiaco congestizio,
  • edema polmonare.

Vettori dei plasmodi

Il parassita è trasmesso da un individuo all’altro da zanzare femmine appartenenti al genere Anopheles. Delle più di 400 specie di Anopheles note, circa 40 sono vettori di malaria con diverso grado di capacità vettrice.

Le Anopheles in Europa prima dell’eradicazione erano delle specie:

  • labranchiae,
  • superpictus,
  • maculipennis,
  • atroparvus.

Attualmente le specie coinvolte nella trasmissione sono:

  • Anopheles gambiae e A. funestus in Africa equatoriale;
  • A. culicifacies, A. minimus e A. maculatus in Asia;
  • A. darlingi e A. acquasalis in America del Sud.

Il numero di sporozoiti rilasciati dalla zanzara è variabile, ma si ritiene che possa raggiungere un massimo di 100 per il Plasmodium falciparum.

Resistenza alla malaria

Aplotipo HLA B53

Soggetti di origine africana con aplotipo HLA B53 mostrano sulla superficie degli epatociti antigeni specifici dello stadio intra-epatico del Plasmodium falciparum. Le cellule T citotossiche di questi individui sono quindi in grado di eliminare gli epatociti infettati e arrestano l’infezione.

Gruppo sanguigno Duffy

Soggetti originari dell’Africa occidentale con fenotipo del gruppo sanguigno Duffy negativo sono resistenti ai merozoiti del Plasmodium vivax. Questi infatti si legano agli antigeni Duffy Fya o Fyb sulla superficie dei globuli rossi attraverso una lectina di superficie. Poiché gli eritrociti di questi soggetti non hanno l’Ag del gruppo sanguigno Duffy, necessario per l’adesione del P. vivax ai globuli rossi, è impedita la fase intra-eritrocitaria.

Falcemia

Individui con il tratto falcemico sono parzialmente resistenti alla malaria. Gli
eritrociti parassitati, infatti, si falcizzano rapidamente, e vengono quindi rimossi dal circolo dai macrofagi splenici. Questa resistenza ha costituito un fattore di pressione positiva sulla conservazione del gene dell’anemia falciforme in zone dove la malaria era endemica.

Anticorpi contro la sequestrina

Individui immuni alla malaria hanno anticorpi contro la sequestrina. Questa immunità però non è duratura perché i parassiti sono in grado di produrre una famiglia di sequestrine immunologicamente distinte.

Trattamento della malaria

La scelta dei farmaci antimalarici è operata sulla base di:

  • manifestazioni cliniche,
  • specie infettante di Plasmodium,
  • pattern di resistenza di ceppi noti nella zona di acquisizione,
  • efficacia,
  • effetti avversi.

I farmaci antimalarici comprendono:

  • Atovaquone/proguanil,
  • Artemeter/lumefantrina,
  • Chinina solfato,
  • Idrossiclorochina,
  • Primachina,
  • Doxiciclina,
  • Tetraciclina,
  • Clindamicina,
  • Meflochina,
  • Artemisina.

Alcuni di questi farmaci possono essere usati in associazione tra loro.

Chiarimenti dagli infettivologi

La morte di una bimba avvenuta a Trento all’inizio di settembre 2017 per malaria da Plasmodium falciparum ha suscitato grande emozione e comportato richieste di informazioni agli infettivologi.

Susanna Esposito, professore ordinario di pediatria all’Università degli Studi di Perugia e presidente WAidid, Associazione Mondiale per le Malattie Infettive e i Disordini Immunologici, afferma:

«Se pur non conosco personalmente i dettagli del caso vorrei rassicurare le famiglie sottolineando che la malaria non si trasmette da persona a persona se non attraverso sangue infetto. Nel nostro Paese, però, esistono, se pur rare, specie di zanzare Anopheles (in particolare, Anopheles labranchiae), che sono possibili vettori di questa malattia. Quando ci sono soggetti infetti, il contagio, se pur eccezionale, è un rischio possibile. È fondamentale che i pazienti con malaria accertata stiano in una stanza con zanzariere alle finestre e porte chiuse per evitare il diffondersi della malattia che in teoria può verificarsi».

Massimo Galli, vicepresidente SIMIT e ordinario di malattie Infettive presso l’Università di Milano precisa ulteriormente:

«L’eccezionalità del caso, la complessità della materia e la volontà di fare chiarezza ed evitare possibili equivoci nell’interpretazione di quanto riportato dai mezzi di comunicazione ci portano a ritenere utile precisare quanto segue:

1 – Vie di trasmissione

La malaria può essere trasmessa soltanto:

  • da un vettore (una zanzara del genere Anopheles), come accade nella stragrande maggioranza dei casi,
  • per scambio di siringa tra tossicodipendenti (circostanza che non si verifica in Italia da molto tempo),
  • per incidente in ospedale (trasfusione, trapianto d’organo o altro tipo di incidente che comporti l’inoculazione del sangue di un paziente malarico in un’altra persona).

Cinque specie di plasmodi (sulle oltre cento note) sono in grado di causare malaria nell’uomo. Le specie di Anopheles sono circa 430, di cui 30-40 possono trasmettere malaria. Ciascuna di esse è adattata a una specie di plasmodio o a una sottopopolazione nell’ambito di ciascuna specie.

2 – Anopheles in Italia

In Italia sono tutt’ora presenti popolazioni di Anopheles labranchiae, che risulterebbero in espansione numerica e geografica. Questa specie è stata responsabile fino al dopo guerra di migliaia di casi di malaria da Plasmodium falciparum (il nostro paese è stato dichiarato libero da malaria solo nel 1970). Non sembra tuttavia che le popolazioni autoctone di Anopheles labranchiae siano competenti cioè possano infettarsi con ceppi di Plasmodium falciparum provenienti dall’Africa. In altre parole, se anche pungessero persone affette da malaria importata, non sarebbero in grado di trasmettere “quel” Plasmodium falciparum ad altre persone. Questo, almeno, fino a prova contraria basata su dati scientifici consistenti.

3 – Distanze che possono essere percorse dalle Anopheles

Le femmine di zanzara anofele, (i maschi non si nutrono di sangue e quindi non trasmettono malaria) vivono in natura da una a due settimane, a seconda delle condizioni di temperatura e umidità. Le informazioni sulle distanze che le zanzare di questo genere possono percorrere sono limitate. In alcune specie africane gli spostamenti sarebbero contenuti al di sotto dei due chilometri. Tutte le considerazioni che possono essere fatte sulla malaria da valigia, cioè sulla malaria causata dalla puntura di una zanzara viva importata, devono tenere conto di questi fattori.

4 – I casi di malaria in Italia

I dati del Ministero della Salute attestano la notifica in Italia, nel periodo 2011-2015, di 3633 casi di malaria, quasi tutti d’importazione. Le infezioni contratte in Italia (autoctone) sono state infatti solo sette:

  • una sospetta da bagaglio (P. falciparum), una sospetta introdotta (P. vivax), cioè trasmessa da zanzare indigene;
  • tre definite come criptiche (1 da P. falciparum e 2 da P. malariae) poiché non è stato possibile identificare con certezza la fonte d’infezione o ipotizzarne ragionevolmente una;
  • due indotte (una da P. falciparum e una da P. malariae), cioè accidentalmente acquisite attraverso contaminazioni in ospedale.

Dei 6377 casi di malaria riportati in Italia nel periodo 2000-2008, solo nove sono stati classificati come autoctoni:

  • uno da trasfusione,
  • uno da trapianto,
  • quattro da trasmissione ospedaliera,
  • tre da valigia.

Se ne deduce che la trasmissione ospedaliera è eccezionale e infrequente, ma può verificarsi e che in alcuni casi è stato impossibile ricostruire le modalità con cui ciò è potuto accadere o identificare comportamenti negligenti o errori da parte del personale.

Il 20% dei casi registrati tra il 2011 e il 2015 si sono verificati in cittadini italiani, di cui:

  • 41% in viaggio per lavoro,
  • 22% per turismo,
  • 21 % per volontariato o per missione religiosa.

Il restante 80% è stato diagnosticato in stranieri, l’81% dei quali immigrati regolarmente residenti in Italia e tornati nel paese di origine in visita a parenti e amici, il 13% tra immigrati al primo ingresso. La specie di plasmodio predominante è risultata P. falciparum, con l’82% dei casi».

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