La Cronoterapia ha l’obiettivo di considerare gli aspetti farmacodinamici-farmacocinetici (PD-PK) in sincronia con i ritmi circadiani dell’organismo in situazioni patologiche. Applicata alla medicina cardiovascolare (CV) è stata introdotta nel 1960, ma soprattutto in questi ultimi anni è emerso il ruolo determinante del sistema circadiano nella patogenesi di varie malattie CV come l’ipertensione, l’embolismo polmonare, infarto cerebrale e le aritmie. Per esempio, l’infarto acuto del miocardio (IMA), è più frequente nelle prime ore del mattino. La dimostrazione di significative variazioni circadiane nei meccanismi fisiopatologici e nelle manifestazioni cliniche di malattie CV giustificano l’utilizzo di speciali tecnologie di rilascio dei farmaci per massimizzare la protezione quando il miocardio si trova al più alto livello di rischio. Da una recente review, sembra esistano circa 20 “geni orologio” e approssimativamente 8-10% dei geni cardiaci hanno un’espressione circadiana. Infatti, sono stati rilevati “orologi periferici” nelle cellule endoteliali, nelle cellule della muscolatura liscia, nei cardiomiociti, nei geni coinvolti nella lipogenesi e lipolisi e nei trigliceridi. Ma allora, è il ritmo circadiano a essere danneggiato nelle malattie CV o è esso stesso causa dei disordini patogenetici? Studi su soggetti sani hanno rilevato che la funzione endoteliale dimostra una netta riduzione alla mattina presto, mentre la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, il sistema renina-angiotensina-aldosterone e la tendenza trombotica aumentano al mattino. Da recenti studi è emerso che la disfunzione dell’orologio circadiano rappresenta uno dei fattori di rischio per l’arteriosclerosi.

La pressione arteriosa (PA) esibisce una variazione durante le 24 ore, con un picco al mattino. Poiché sulla base del rapporto pressione diurna/notturna, i soggetti possono essere classificati in “non-dippers” (<10%), “dippers” (10-20%), “estreme-dippers”(>20%) e “inverse-dippers”(<0%), si è potuto notare che i soggetti “non-dippers” sono associati a un rischio tre volte superiore di malattie CV. La terapia dell’ipertensione ha dimostrato una più alta aderenza (80%) se somministrata una invece che due volte al giorno. In questo caso, è meglio somministrare la dose al mattino o alla sera? Dai dati di letteratura emerge che più dell’80% dei pazienti ipertesi assumono le medicazioni al mattino. Ma si visto che l’efficacia e la tossicità di molti farmaci varia in base alla relazione tra lo schema posologico e il ritmo circadiano di processi biochimici, fisiologici e di comportamento. Inoltre alcuni farmaci possono causare alterazioni al ritmo di 24 ore causando malattie o alterando l’omeostasi. La distruzione dei ritmi circadiani può essere minimizzata ottimizzando le schede posologiche. Infatti, diversi trials clinici hanno dimostrato un effetto diverso degli ACE inibitori (ACEI) quando assunti al mattino rispetto che alla sera. Evidenze scientifiche, derivate da numerosi trials, dimostrano che la regolazione della PA diurna può essere meglio raggiunta con ACEI e bloccanti recettori angiotensina (ARB) assunti alla sera piuttosto che al mattino dopo il risveglio. In conclusione, la cronoterapia provvede a ottimizzare la pressione arteriosa e a ridurre i rischi di malattie CV.

La malattia ischemica del cuore è distribuita durante le 24 ore con maggior rischio durante le ore iniziali del giorno, nel tardo pomeriggio e alla sera. Sia la PK che la PD di quasi tutti i farmaci utilizzati per curare questa patologia hanno dimostrato essere influenzate dai ritmi circadiani.

Anche le proprietà elettriche del cuore risentono dei ritmi circadiani. La terapia antiaritmica sembra essere più efficace durante le ore di picco delle aritmie. L’aritmogenesi sembra essere soppressa durante il sonno notturno e questo può influenzare l’efficacia dei farmaci antiaritmici in relazione al loro tempo di somministrazione. Sfortunatamente sono stati condotti pochi studi sulla cronoterapia di questi farmaci e pertanto saranno necessarie ulteriori ricerche.

L’applicazione di nuove tecnologie farmaceutiche è richiesta per attuare la cronoterapia di malattie ischemiche cardiache al fine di assicurare alte concentrazioni di principio attivo al sito desiderato durante la fase più critica per il miocardio. La cronoterapia offre un nuovo approccio al trattamento cardiovascolare, portando maggiori benefici, riducendo i side effects e forse riducendo i costi. Tuttavia, poiché gli studi provengono prevalentemente dal mondo animale, saranno necessari nuovi studi sull’uomo per confermare il ruolo degli orologi circadiani nelle malattie cardiovascolari umane.

Massimo Baraldo – Facoltà di Medicina e Chirurgia – Università degli Studi di Udine – Az. Ospedaliero-Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine

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