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Ribociclib per il carcinoma mammario

25 giugno 2017

Ribociclib riceve parere positivo del CHMP dell’EMA come trattamento di prima linea per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+/HER2- in associazione con un qualsiasi inibitore dell’aromatasi.

Il parere del CHMP si basa su uno studio clinico registrativo di fase III nel quale l’associazione ribociclib + letrozolo ha ridotto del 44% il rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a letrozolo in monoterapia nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2. Inoltre, dopo quasi un anno di ulteriore follow-up, ribociclib + letrozolo ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) mediana di 25,3 mesi, rispetto ai 16,0 mesi di letrozolo in monoterapia.

I pazienti trattati con ribociclib + letrozolo complessivamente hanno mantenuto la qualità della vita correlata alla salute rispetto a quelli trattati con letrozolo in monoterapia, e non è stato identificato alcun nuovo problema di sicurezza.

Ribociclib + letrozolo viene ora raccomandato dal National Comprehensive Cancer Network^® (NCCN) come opzione di categoria 1 per il trattamento di prima linea delle donne in post-menopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico.

Ribociclib per il carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+/HER2- ha ricevuto il parere favorevoledal CHMP dell'EMA — Ribociclib per il carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+/HER2- ha ricevuto il parere favorevoledal CHMP dell’EMA

Novartis ha annunciato che il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA, European Medicines Agency) ha espresso un parere positivo, raccomandando l’approvazione di Kisqali^® (ribociclib) in combinazione con un inibitore dell’aromatasi per il trattamento delle donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico con recettori ormonali positivi, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano (HR+/HER2-) come iniziale terapia su base endocrina.

La raccomandazione del CHMP di combinare ribociclib con un qualsiasi inibitore dell’aromatasi significa che, se il farmaco venisse approvato, gli oncologi potrebbero prescrivere ribociclib con letrozolo, anastrozolo o exemestane, avendo la facoltà di scegliere la terapia che ritengono più appropriata per ogni singola paziente.

«Il parere positivo del CHMP ci permette di migliorare ulteriormente la vita delle donne con diagnosi di carcinoma mammario avanzato o metastatico in tutta Europa – ha dichiarato Bruno Strigini, CEO di Novartis Oncology. – Attualmente non esiste alcuna cura per il carcinoma mammario in fase avanzata. Il 30% circa di coloro che hanno avuto una diagnosi di di tumore al seno in fase precoce finirà per sviluppare una forma avanzata della malattia. Siamo impazienti di collaborare con le autorità sanitarie europee per rendere disponibile ribociclib il più rapidamente possibile a chiunque ne possa trarre beneficio».

Ribociclib

Ribociclib è un inibitore selettivo delle chinasi ciclina-dipendenti.

Gli inibitori selettivi delle chinasi ciclina-dipendenti contribuiscono a rallentare la progressione del tumore, inibendo le proteine chinasi ciclina-dipendente 4 e 6 (CDK-4/6). Queste due proteine, quando vengono iperattivate, possono consentire alle cellule tumorali di crescere e di dividersi in modo eccessivamente rapido. Mirare alle CDK4/6 con maggiore precisione potrebbe avere un’importanza fondamentale nell’impedire alle cellule tumorali di crescere in maniera incontrollata.

Ribociclib è stato sviluppato da Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR), nel corso di una ricerca condotta in collaborazione con Astex Pharmaceuticals.

Nell’Unione Europea, ribociclib è un molecola sperimentale e non è stato ancora approvato.

Nel marzo 2017, ribociclib è stato approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) in combinazione con un inibitore dell’aromatasi come terapia iniziale su base endocrina per il trattamento delle donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato o metastatico con recettori ormonali positivi, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano (HR+/HER2-). Negli USA l’autorizzazione prevede che ribociclib possa essere assunto con o senza cibo, oralmente, una volta al giorno alla dose di 600 mg (tre compresse rivestite con film da 200 mg) per tre settimane, seguite da una settimana libera da trattamento e che sia somministrato in combinazione con un qualsiasi inibitore dell’aromatasi assunto per quattro settimane continuative.

Ribociclib in combinazione con letrozolo è stato incluso nelle linee guida di pratica clinica della National Comprehensive Cancer Network^® (NCCN Guidelines^®) come opzione di categoria 1 per le pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico senza alcuna terapia endocrina nel corso dell’anno precedente.

La scheda tecnica statunitense completa di ribociclib è disponibile all’indirizzo www.kisqali.com.

Lo studio MONALEESA-2

Il parere positivo del CHMP si basa sulla superiore efficacia e sulla dimostrata sicurezza di ribociclib più letrozolo rispetto a letrozolo in monoterapia nello studio clinico registrativo di fase III MONALEESA-2.

Lo studio, a livello globale, ha arruolato 668 donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato o metastatico HR+/HER2- che non avevano ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per il tumore al seno in fase avanzata.

MONALEESA-2 ha dimostrato che ribociclib e l’inibitore dell’aromatasi letrozolo riducono del 44% il rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a letrozolo in monoterapia all’analisi ad interim.

Questi risultati aggiornati rappresentano un’ulteriore conferma che ribociclib + letrozolo migliora la PFS come trattamento di prima linea in tutti i sottogruppi di pazienti. Dopo due anni di trattamento, il tasso di sopravvivenza libera da progressione è stato del 54,7% nel braccio ribociclib + letrozolo rispetto al 35,9% nei pazienti trattati con letrozolo in monoterapia. In una coorte di 213 pazienti statunitensi trattati nell’ambito dello studio clinico MONALEESA-2, la PFS mediana è stata pari a 27,6 mesi con ribociclib + letrozolo e a 15,0 mesi con letrozolo in monoterapia (HR = 0,527 (IC 95%: 0,351-0,793)).

I benefici del trattamento sono rimasti uniformi in tutti i sottogruppi di pazienti, a prescindere dalle caratteristiche demografiche o patologiche, anche nelle donne con malattia viscerale e in quelle diagnosticate de novo. Tra le donne con malattia misurabile al basale, il 55% ha osservato una riduzione delle dimensioni del tumore di almeno il 30% (tasso di risposta globale (ORR, overall response rate)), rispetto al 39% delle pazienti trattate con letrozolo + placebo.

Dati di sicurezza

Nella maggior parte dei casi, gli eventi avversi nello studio clinico MONALEESA-2 sono stati di gravità da lieve a moderata, sono stati identificati precocemente tramite il monitoraggio di routine e, in genere, sono stati gestiti con la sospensione e/o la riduzione della dose.

I dati di sicurezza aggiornati dello studio clinico MONALEESA-2 dimostrano che il profilo di sicurezza di ribociclib + letrozolo è rimasto uniforme e che l’incidenza di anomalie di laboratorio e all’elettrocardiogramma (ECG) è simile a quella osservata alla prima analisi intermedia. Al momento di questa analisi aggiornata, le anomalie di laboratorio di grado 3/4 più comuni (≥10%) sono state le seguenti per ribociclib + letrozolo rispetto a letrozolo in monoterapia: diminuzione dei neutrofili (62,6% vs 1,5%), diminuzione dei leucociti (36,8% vs 1,5%), diminuzione dei linfociti (16,2% vs 3,9%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (11,4% vs 1,2%).

Un’analisi separata dei risultati relativi alla qualità della vita correlata alla salute (HRQoL, health-related quality of life) dallo studio clinico MONALEESA-2 – presentata al meeting dell’ ASCO (abstract # 1020) – non ha mostrato alcuna differenza significativa nella qualità della vita tra le donne che assumevano ribociclib + letrozolo rispetto a quelle che assumevano letrozolo in monoterapia. Questo suggerisce che gli eventi avversi non hanno avuto alcun impatto significativo sulla HRQoL.

Analisi della sopravvivenza globale con ulteriori 11 mesi di follow-up

Una successiva analisi pre-pianificata della sopravvivenza globale con ulteriori 11 mesi di follow-up ha dimostrato una PFS mediana di 25,3 mesi per ribociclib e letrozolo (IC 95%: 23,0-30,3) e di 16,0 mesi (IC 95%: 13,4-18,2) per letrozolo in monoterapia (HR = 0,568 (IC95%: 0,457-0,704; p <0,0001)).

Questi dati sono stati presentati al 53° Meeting annuale della American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

In più della metà delle donne con malattia misurabile che assumeva ribociclib + letrozolo si è osservata una riduzione delle dimensioni del tumore pari ad almeno il 30% (tasso di risposta globale (ORR, Overall Response Rate) nelle pazienti con malattia misurabile = 55% vs 39%, p = 0,00025).

Il follow-up per valutare la sopravvivenza globale è tuttora in corso, in quanto i dati sono immaturi.

Il programma di studi clinici con ribociclib

Novartis continua a valutare ribociclib attraverso il solido programma di sperimentazione clinica MONALEESA, comprendente due ulteriori studi di Fase III, MONALEESA-3 e MONALEESA-7, che stanno valutando ribociclib in combinazione con diverse terapie endocrine partner in una vasta gamma di pazienti, incluse le donne in premenopausa. L’arruolamento per questi studi clinici è stato completato.

Lo studio clinico MONALEESA-3 sta valutando ribociclib in combinazione con fulvestrant (rispetto a fulvestrant in monoterapia) nelle donne in post-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- che non hanno ricevuto alcuna terapia endocrina precedente (o ne hanno ricevuta al massimo una).

Lo studio MONALEESA-7 sta investigando ribociclib in combinazione con la terapia endocrina e goserelin (rispetto alla terapia endocrina e goserelin in monoterapia) nelle donne in pre-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia endocrina.

Novartis sta arruolando pazienti in due studi clinici di fase III, multicentrici, randomizzati, condotti in doppio cieco (EarLEE-1 e EarLEE-2) per valutare la sicurezza e l’efficacia di ribociclib + terapia endocrina come terapia adiuvante nelle donne in pre- e post-menopausa che non hanno ricevuto alcun precedente trattamento con CDK4/6 o inibitori dell’aromatasi.

Lo studio EarLEE-1 valuterà ribociclib con terapia endocrina adiuvante rispetto alla monoterapia endocrina adiuvante nelle donne con carcinoma mammario HR+/HER2- precoce ad alto rischio.

EarLEE-2 studierà ribociclib con terapia endocrina adiuvante rispetto alla monoterapia endocrina adiuvante nelle donne con carcinoma mammario HR+/HER2- precoce a rischio intermedio.

Lo studio CompLEEment sta valutando la sicurezza e l’efficacia di ribociclib + letrozolo negli uomini e nelle donne in pre- e post-menopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata senza alcuna precedente terapia ormonale per malattia in fase avanzata.

CompLEEment-1 – uno studio di fase IIIb, multicentrico e condotto in aperto – sta attualmente arruolando le pazienti.