Lo studio MONALEESA-7 ha valutato in questa popolazione di pazienti ribociclib in combinazione con terapie ormonali orali (tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi) e goserelin rispetto alla sola terapia endocrina e goserelin.

In questo studio, ribociclib in associazione a un agente endocrino orale ha dimostrato:

  • un’efficacia significativa, con un beneficio sostenuto per quasi due anni (PFS mediana di 23,8 mesi, rispetto ai 13,0 mesi della monoterapia endocrina),
  • una risposta precoce, con separazione delle curve di PFS già a otto settimane.

Ribociclib, infatti, dimostra efficacia in combinazione con tamoxifene: PFS mediana di 22,1 mesi rispetto a 11,0 mesi. L’associazione ribociclib + inibitore dell’aromatasi ha dimostrato una PFS supplementare di 14 mesi rispetto al solo inibitore dell’aromatasi (PFS mediana di 27,5 mesi rispetto a 13,8 mesi).

Inoltre, le donne che hanno assunto ribociclib hanno sperimentato un miglioramento clinicamente significativo e sostenuto del dolore già dall’ottava settimana. Infine hanno mantenuto una migliore QoL correlata alla salute per un periodo più lungo rispetto a quelle che avevano assunto solo la terapia endocrina.

Annunciati i risultati dello studio MONALEESA-7 su ribociclib per il carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- di donne in premenopausa
Annunciati i risultati dello studio MONALEESA-7 su ribociclib per il carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- di donne in premenopausa

Novartis ha annunciato i risultati dello studio di fase III MONALEESA-7, condotto in donne in pre- o peri-menopausa con carcinoma mammario metastatico o in fase avanzata con recettori ormonali positivi, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano (HR+/HER2-), i quali dimostrano che Kisqali (ribociclib) – in associazione con un inibitore dell’aromatasi o tamoxifene e goserelin come terapia endocrina iniziale – prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) rispetto alla sola terapia endocrina e goserelin. Questi dati sono stati presentati in forma orale al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2017 (abstract # S2-05).

Ribociclib in associazione a tamoxifene o a un inibitore dell’aromatasi più goserelin ha dimostrato una PFS mediana di 23,8 mesi (IC 95%: 19,2 mesi-non raggiunto) rispetto ai 13,0 mesi (IC 95%: 11,0-16,4 mesi) con tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi più goserelin (HR = 0,553; IC 95%: 0,441-0,694; p <0,0001). Le donne in premenopausa trattate con la terapia di combinazione con ribociclib hanno manifestato una risposta già a otto settimane, come dimostrato dalla separazione delle curve di PFS rispetto alla sola terapia endocrina.

«La straordinaria robustezza dei dati dello studio MONALEESA-7 fornirà agli oncologi un’opzione terapeutica importante se ribociclib verrà approvato come trattamento in questa popolazione di pazienti, nonché una maggiore flessibilità nella scelta della terapia endocrina somministrata con questo agenteha dichiarato Debu Tripathy, presidente diBreast Medical Oncology presso The University of Texas MD Anderson Cancer Center. – Le donne che si trovano in premenopausa al momento della diagnosi di carcinoma mammario tendono ad avere una forma più aggressiva della malattia, con una prognosi peggiore e con esigenze ed esperienze uniche. È pertanto fondamentale riuscire a determinare quali trattamenti sono più efficaci e al tempo stesso ben tollerati».

Lo studio MONALEESA-7 ha valutato ribociclib in associazione con tamoxifene e un inibitore dell’aromatasi. Si tratta dell’unico studio di fase III che ha valutato un inibitore di CDK4/6 in combinazione con tamoxifene e che ha stabilito la sicurezza e l’efficacia di ribociclib in questa associazione come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario in fase avanzata (PFS mediana di 22,1 mesi rispetto a 11,0 mesi; HR = 0,585; IC 95%: 0,387-0,884).

Ribociclib in associazione a un inibitore dell’aromatasi ha dimostrato ulteriori 14 mesi di sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola terapia endocrina (PFS mediana di 27,5 mesi rispetto a 13,8 mesi; HR = 0,569; IC 95%: 0,436-0,743).

Le donne in premenopausa che hanno assunto ribociclib hanno beneficiato di un periodo di tempo più lungo senza deterioramento della qualità della vita (QoL) correlata alla salute rispetto a coloro che avevano assunto solo la terapia endocrina. Le donne che hanno assunto ribociclib hanno anche sperimentato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi del dolore già dopo otto settimane; questo miglioramento è stato sostenuto.

Nel corso dello studio MONALEESA-7 non sono stati osservati nuovi dati di sicurezza. Gli eventi avversi sono stati generalmente coerenti con quelli osservati nello studio MONALEESA-2. Sono stati comunque identificati precocemente e gestiti per lo più mediante sospensioni o riduzioni del dosaggio.

Il trattamento di associazione con ribociclib è stato ben tollerato, con un tasso di sospensione a causa di eventi avversi del 3,6%, rispetto al 3,0% nelle pazienti sottoposte alla sola terapia endocrina. I più comuni (≥5%) eventi avversi di grado 3/4 nelle pazienti trattate con la terapia di associazione con ribociclib rispetto alla sola terapia endocrina sono stati neutropenia (60,6% vs 3,6%) e leucopenia (14,3% vs 1,2%).

«Siamo lieti di constatare che la terapia di associazione con ribociclib fornisce una robusta efficacia e una prolungata qualità della vita, con riduzione del dolore nelle donne più giovani; siamo quindi impazienti di collaborare con le autorità sanitarie per rendere disponibile una nuova opzione terapeutica alle donne in pre- o peri-menopausa – ha affermato Samit Hirawat, MD, Head, Novartis Oncology Global Drug Development. – La ricerca nel carcinoma mammario pre-menopausale in fase avanzata è estremamente circoscritta, poiché queste donne sono state tradizionalmente escluse dagli studi clinici o ridotte a sottogruppo nell’ambito di studi dedicati alle loro controparti in post-menopausa. Abbiamo progettato il solido programma di studi clinici MONALEESA per includere tutte le donne e gli uomini con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2».

Novartis intende avviare discussioni sui dati dello studio MONALEESA-7 con le autorità sanitarie di tutto il mondo.

In attesa dell’approvazione per questa indicazione, si prevede che il beneficio clinico dimostrato nel corso dello studio MONALEESA-7 supporti l’uso di ribociclib come standard terapeutico per le donne in premenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2-.

Lo studio MONALEESA-7 su ribociclib per il carcinoma mammario

MONALEESA-7 è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. È stato condotto per investigare l’efficacia e la sicurezza di ribociclib in associazione a tamoxifene o a un inibitore dell’aromatasi non steroideo più goserelin rispetto a tamoxifene o a un inibitore dell’aromatasi più goserelin nelle donne in pre- o peri-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia endocrina per la malattia in fase avanzata. Nel corso dello studio clinico MONALEESA-7 sono state randomizzate oltre 670 donne dai 25 ai 58 anni. La prima valutazione delle pazienti è stata effettuata a otto settimane; in quel momento la separazione delle curve di PFS non era un endpoint pre-specificato dello studio.

Ribociclib

Ribociclib è un inibitore selettivo delle chinasi ciclina-dipendenti, una classe di farmaci che contribuiscono a rallentare la progressione del tumore, inibendo due proteine chiamate chinasi ciclina-dipendente 4 e 6 (CDK-4/6). Queste proteine, quando vengono iperattivate, possono consentire alle cellule tumorali di crescere e di suddividersi in modo eccessivamente rapido. Mirare alle CDK4/6 con maggiore precisione potrebbe avere un’importanza fondamentale nell’impedire alle cellule tumorali di crescere in maniera incontrollata.

Sulla base dei risultati dello studio registrativo MONALEESA-2, nell’agosto 2017 ribociclib in associazione a un inibitore dell’aromatasi è stato approvato dalla Commissione Europea come terapia a base endocrina iniziale per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+/HER2-.

Ribociclib è approvato per l’uso in 44 Paesi del mondo, inclusi gli Stati Uniti e gli Stati membri dell’Unione Europea. Non è attualmente approvato per l’uso nelle pazienti in premenopausa.

Ribociclib è stato sviluppato dai Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR) nell’ambito di una ricerca collaborativa con Astex Pharmaceuticals.

Il programma di studi clinici con ribociclib

Con oltre 2000 pazienti, MONALEESA è il più vasto programma clinico di fase III che esamina l’uso di un inibitore di CDK4/6 nel carcinoma mammario in fase avanzata.

I risultati di MONALEESA-7 vanno ad aggiungersi ai dati di MONALEESA-2, i quali supportano il beneficio di ribociclib + terapia ormonale nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+/HER2-. Novartis sta continuando a valutare ribociclib in combinazione con diverse terapie ormonali in una vasta gamma di pazienti, anche nel contesto adiuvante.

MONALEESA-2 è uno studio registrativo globale di fase III che valuta ribociclib in associazione a letrozolo rispetto a letrozolo in monoterapia nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia per la malattia in fase avanzata.

MONALEESA-3 è uno studio clinico di fase III che valuta ribociclib in associazione a fulvestrant rispetto a fulvestrant in monoterapia nelle donne in postmenopausa o negli uomini con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia endocrina (o ne hanno ricevuta al massimo una). Lo studio ha completato la fase di arruolamento.

CompLEEment è uno studio multicentrico, open-label, di fase IIIb, che valuta la sicurezza e l’efficacia di ribociclib + letrozolo nelle donne in pre- e post-menopausa e negli uomini con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia ormonale per la malattia in fase avanzata. Lo studio è in fase di arruolamento.

La sicurezza e l’efficacia di ribociclib in associazione alla terapia endocrina come trattamento adiuvante nelle donne in pre- e post-menopausa che non hanno ricevuto alcun precedente trattamento con un inibitore di CDK4/6 sono in fase di valutazione anche nell’ambito dello studio EarLEE-1, che sta attualmente arruolando pazienti.

Informazioni di sicurezza per ribociclib, tratte dall’RCP europeo

Le reazioni avverse più comuni e le reazioni avverse di grado 3/4 più comuni (segnalate con una frequenza rispettivamente ≥20% e ≥2%) per le quali la frequenza per ribociclib + letrozolo è stata superiore alla frequenza per placebo + letrozolo sono stati:

  • disturbi ematologici e del sistema linfatico (incluse conte anormalmente basse di neutrofili e globuli bianchi),
  • cefalea,
  • mal di schiena,
  • nausea,
  • affaticamento,
  • diarrea,
  • vomito,
  • costipazione,
  • perdita dei capelli,
  • eruzioni cutanee

e, rispettivamente:

  • livelli anormalmente bassi di neutrofili o globuli bianchi,
  • anomalie nei test della funzionalità epatica (aumento di alanina e aspartato aminotransferasi),
  • conte linfocitarie anormalmente basse,
  • bassi livelli di fosfato,
  • vomito,
  • nausea,
  • affaticamento,
  • mal di schiena.

I bassi livelli di neutrofili sono stati l’evento avverso osservato con maggiore frequenza. Nell’1,5% dei pazienti è stata segnalata febbre, oltre a una bassa conta di neutrofili.

Ribociclib può causare effetti indesiderati gravi, come una significativa diminuzione della conta dei neutrofili o anomalie nei test della funzionalità epatica. Inoltre, può avere un effetto su un’attività elettrica del cuore nota come prolungamento dell’intervallo QT/QTc, che potrebbe causare disturbi del ritmo cardiaco. Come precauzione, prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento con ribociclib i pazienti devono sottoporsi a

  • emocromo completo,
  • analisi della funzionalità epatica,
  • analisi dei livelli sierici degli elettroliti.

Il medico dovrà anche controllare l’attività cardiaca dei pazienti prima del trattamento e monitorarla in corso di trattamento.

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