Sono state individuate mutazioni del gene KIF5A responsabili di casi di sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Altre mutazioni dello stesso gene erano già note per essere la causa di malattie del nervo periferico e di paraparesi spastica.
Individuare le mutazioni responsabili di queste malattie neurodegenerative e neuromuscolari è il primo passo per mettere a punto terapie personalizzate.
Il gene KIF5A
Il gene KIF5A si trova sul cromosoma 12q13 e codifica per l’isoforma 5A della proteina kinesina (o chinesina).
La kinesina è un motore proteico che trasporta grandi molecole e organelli cellulari (quali neurotrasmettitori, lisosomi, cromosomi, mitocondri, reticolo endoplasmatico) dalla membrana nucleare lungo i microtubuli fino alla membrana citoplasmatica. Questa funzione, all’interno delle cellule nervose, è svolta anche lungo gli assoni: si dice infatti che la kinesina dirige il trasporto assonico anterogrado, cioè dal corpo cellulare verso la terminazione e, quindi la sinapsi. La kinesina, inoltre, interviene durante la divisione cellulare, facendo scivolare i microtubuli uno vicino all’altro per separarli in due sistemi distinti quando i due cromatidi di ciascun cromosoma si devono staccare.
Antonia Ratti, ricercatrice dell’Università degli Studi di Milano, spiega che le mutazioni in KIF5A sembrano impedire il corretto legame tra kinesina 5A e proteine da trasportare. Questo determinerebbe quindi la degenerazione degli assoni e dei dendriti dei moteneuroni.
Cinzia Gellera, della Fondazione Irccs Istituto Neurologico C. Besta, aggiunge che alterazioni del citoscheletro e del trasporto assonale determinate da mutazioni in KIF5A possono essere determinanti nel causare anche la SLA. Comprendere questo meccanismo patogenetico è fondamentale per sviluppare terapie neuroprotettive efficaci.
«Mutazioni in diverse regioni dello stesso gene possono essere responsabili di malattie diverse. – spiega Vincenzo Silani – La Charcot-Marie-Tooth tipo 2 e la paraparesi spastica ereditaria erano già associate, infatti, a KIF5A ma adesso sappiamo che anche certi casi di SLA possono dipendere dallo stesso gene».
«Anche l’esordio clinico della SLA in pazienti con mutazione nel gene KIF5A – precisa Nicola Ticozzi – è anticipata all’età media di 46,5 anni rispetto agli usuali 65,2. Inoltre, la sopravvivenza dei pazienti con questa forma risulta incrementata di quasi 10 anni rispetto ai canonici 20–36 mesi».
Lo studio che ha portato all’individuazione della mutazione del gene KIF5A responsabile di casi di SLA
Antonia Ratti, Cinzia Gellera, Vincenzo Silani e Nicola Ticozzi hanno partecipato a uno studio pubblicato su Neuron, che, confrontando con una tecnica innovativa le varianti genetiche di 35.000 pazienti con SLA e di oltre 100.000 soggetti sani, ha permesso di individuare mutazioni nel gene KIF5A sicuramente responsabili della malattia.
Lo studio ha coinvolto quasi 300 ricercatori di più di 100 laboratori di ricerca nel mondo, co-diretti da John E. Landers dell’Università del Massachusetts e da Bryan Traynor del National Institute of Health. Ha ricevuto apporti da:
- Ministero della Salute,
- AriSLA (Fondazione italiana di ricerca per la SLA),
- American ALS Association,
- MND Association,
- Fondazione Vialli e Mauro onlus,
- Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica (Regione Lombardia),
- Compagnia San Paolo,
- NIH, European Commission,
- Progetto MinE.
Un contributo essenziale allo studio è stato fornito da:
- Nicola Ticozzi dell’Irccs Istituto Auxologico Italiano – Università degli Studi di Milano, co-primo author,
- Vincenzo Silani dell’Irccs Istituto Auxologico Italiano – Università degli Studi di Milano, co-senior author e coordinatore di SLAGEN,
- Adriano Chiò dell’Università di Torino, altro co-senior author e coordinatore di ITALSGEN.
ITALSGEN e SLAGEN sono due consorzi italiani di centri dedicati alla ricerca di geni responsabili della SLA.
Silani e Chiò, inoltre, hanno posizionato l’Italia nel progetto MinE che prevede di realizzare il sequenziamento completo del DNA di un elevato numero di pazienti italiani affetti da SLA. L’obiettivo dell’operazione è decifrare mutazioni patogenetiche della malattia nella sua espressione sporadica per impostare una terapia personalizzata.
Paraplegia spastica autosomica dominante tipo 10
La paraplegia spastica-10 è una rara patologia neurologica autosomica dominante che presenta manifestazioni variabili. Queste comprendono: spasticità e iperreflessia degli arti inferiori e risposte plantari estensorie. Possono anche essere coinvolti gli arti superiori. Deficit sensoriali distali, parkinsonismi o declini cognitivi si presentano occasionalmente.
Anche l’età di esordio è variabile.
A livello anatomopatologico si osserva la degenerazione degli assoni più lunghi (come quelli del sistema piramidale diretto agli arti inferiori), soprattutto nella loro parte terminale.
Malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2) da mutazione di KIF5A
La malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo 2 da mutazione di KIF5A è una rara patologia autosomica dominante.
Si tratta di una forma di neuropatia periferica sensomotoria assonale che presenta i segni classici della CMT2:
- progressiva debolezza e atrofia dei muscoli distali degli arti, a partire dai piedi,
- lieve riduzione della sensibilità periferica dolorifica, termica, vibratoria (pallestesia) e di posizione (batiestesia),
- alterazioni scheletro-tendinee che portano anche al piede cavo,
- riduzione o assenza simmetrica dei potenziali d’azione muscolare e sensoriale con velocità di conduzione nervosa relativamente conservata,
- coinvolgimento del tratto piramidale che si manifesta con spasticità e iperreflessia.
Sclerosi laterale amiotrofica
Vincenzo Silani spiega che la SLA è una malattia neurodegenerativa che colpisce i neuroni motori, determinando la paralisi progressiva di tutta la muscolatura. La paralisi riflette la degenerazione dei motoneuroni nella corteccia motoria primitiva, nei tratti corticospinali, nel midollo spinale e nel tronco cerebrale.
La malattia può avere esordio:
- a partire dagli arti (forma spinale), e porta a decesso per insufficienza respiratoria in media in 3-5 anni,
- o bulbare, portando al decesso in 2-3 anni.
Nella forma di SLA legata alla mutazione del gene KIF5A individuata dal nuovo studio, la sopravvivenza raggiunge i 10 anni.
Nella maggior parte dei casi, la SLA è sporadica o apparentemente sporadica. In questi casi sono state riconosciute mutazioni di SOD1 (21q22.11) e di TARDBP (1p36.22) che codifica per la TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43).
Nel 5-10% dei casi, invece, si riconosce familiarità. Anche in questi casi le mutazioni individuate interessano i geni SOD1 e TARDBP. L’1-2% dei casi familiari è invece legato a mutazioni del gene VCP (9p13.3), che codifica per la “proteina contenente la valosina”.
La ventilazione non invasiva prolunga l’aspettativa di vita e ne migliora la qualità. Riluzolo, farmaco ad azione antiglutamatergica, è l’unico che si è dimostrato in grado di prolungare la sopravvivenza, definita come “paziente in vita, non intubato per ventilazione meccanica e non sottoposto a tracheotomia”. Di fatto ritarda l’uso della ventilazione meccanica assistita.
A tutt’oggi non esiste cura per alcuna forma di sclerosi laterale amiotrofica.
«L’attuale mancanza di farmaci per curare la SLA – aggiunge Chiò – è in gran parte una conseguenza delle scarse conoscenze sulle cause e sui meccanismi che determinano la malattia».
Gli ultimi studi sulla genetica della SLA hanno iniziato a chiarire questi meccanismi e a permettere la creazione di modelli animali della malattia sui quali sperimentare nuovi farmaci.
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