Celgene Corporation ha annunciato che il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha espresso un parere positivo per le due triplette a base degli immunomodulatori (IMiD®) di Celgene.
In particolare, il CHMP ha raccomandato l’approvazione di:
- pomalidomide (Imnovid®) in associazione con bortezomib e desametasone (PVd) per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento a base di lenalidomide;
- ampliamento dell’indicazione di lenalidomide (Revlimid®) come terapia di associazione con bortezomib e desametasone (RVd) per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto.
«Il parere positivo del CHMP relativamente alle triplette RVd e PVd rappresenta un importante allargamento delle opzioni di terapia per i pazienti con mieloma multiplo, sia di nuova diagnosi che ricaduto/refrattario dopo precedenti linee di trattamento – commenta Michele Cavo, professore ordinario di Ematologia, Università di Bologna e Direttore dell’Istituto di Ematologia “Seràgnoli”, Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Orsola-Malpighi, Bologna. – RVd si configura, infatti, come una più efficace alternativa terapeutica rispetto agli attuali standard di trattamento di prima linea dei pazienti non eleggibili a ricevere un trapianto autologo, ai quali assicura un significativo prolungamento sia della sopravvivenza globale (il cui valore mediano è risultato superiore a 6 anni nello studio registrativo) che della sopravvivenza libera da progressione di malattia (valore mediano superiore a 40 mesi). PVd rappresenta, invece, una delle più efficaci combinazioni attualmente disponibili per la terapia di salvataggio dei pazienti ricaduti o refrattari dopo una precedente esposizione a lenalidomide, e in particolare di coloro che ad essa sono divenuti refrattari, soprattutto se utilizzata come trattamento di seconda linea».
«I pareri positivi del CHMP per le nostre combinazioni di IMiD RVd e PVd rappresentano una splendida notizia per i pazienti con mieloma multiplo che vivono in Europa – dichiara Nadim Ahmed, presidente Divisione Hematology/Oncology di Celgene. – Ci auspichiamo ora che l’EMA approvi queste opzioni terapeutiche rendendole disponibili per i pazienti, poiché il nostro obiettivo è migliorare i loro outcome nei diversi stadi della malattia».
Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, cosi come pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, non sono al momento approvati in nessun Paese.
Lo studio SWOG S0777 su lenalidomide per pazienti con mieloma multiplo non candidabili a trapianto autologo di cellule staminali
Il parere positivo del CHMP per lenalidomide si è basato sui dati di SWOG S0777, uno studio che ha valutato la tripletta con lenalidomide, bortezomib e desametasone (RVd) in pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato, non immediatamente candidabili a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).
La scelta del trattamento in prima linea è importante poiché nel tempo i pazienti rispondono sempre meno alla terapia, manifestando periodi di remissione sempre più brevi nelle successive linee di trattamento.
In particolare, SWOG S0777 è uno studio multicentrico di fase III, randomizzato aperto, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di RVd rispetto a Rd nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato per i quali non è previsto nell’immediato un trapianto autologo di cellule staminali.
In questo studio sono stati arruolati 525 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (ndMM) con malattia sintomatica e misurabile di età pari o superiore a 18 anni. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere un trattamento iniziale a base di lenalidomide con bortezomib e desametasone (gruppo RVd) o alla sola terapia con lenalidomide e desametasone (gruppo Rd). La randomizzazione è stata stratificata sulla base dello stadio ISS (International Staging System, I, II o III) e l’intenzione al trapianto (sì vs no). Il regime RVd è stato somministrato in otto cicli della durata di 21 giorni. Bortezomib è stato somministrato alla dose di 1,3 mg/m per via EV nei giorni 1, 4, 8 e 11, in associazione con lenalidomide per via orale alla dose di 25 mg/die nei giorni 1-14 più desametasone per via orale alla dose di 20 mg/die nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12. Il regime Rd è stato somministrato in sei cicli della durata di 28 giorni. Il regime Rd standard consisteva in 25 mg/die di lenalidomide per via orale nei giorni 1-21 più 40 mg/die di desametasone per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22.
I risultati dello studio SWOG S0777 hanno evidenziato un miglioramento significativo della sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) in pazienti trattati con RVd vs. Rd (42 vs 30 mesi; HR 0,76, IC al 95% 0,62-0,94; P=0,01). Con RVd è stato osservato anche un miglioramento significativo della sopravvivenza globale mediana rispetto a Rd (89 vs 67 mesi; HR 0,72, IC al 95% 0,56-0,94; P=0,013). I tassi di risposta globale e di risposta completa sono risultati superiori nei pazienti trattati con RVd rispetto a Rd (risposta globale: 82% RVd vs 72% Rd; risposta completa: 16% RVd vs 8% Rd). La sicurezza di RVd è risultata inoltre in linea con i profili di sicurezza consolidati di ciascun farmaco della tripletta.
Al completamento dell’induzione, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di mantenimento continuativa con lenalidomide per via orale alla dose di 25 mg una volta al giorno per 21 giorni più desametasone per via orale alla dose di 40 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo della durata di 28 giorni.
Lo studio OPTIMISMM su pomalidomide
Il parere positivo del CHMP per PVd si è basato sui dati di OPTIMISMM, il primo studio prospettico di fase III che ha valutato l’impiego della tripletta con pomalidomide in pazienti precedentemente trattati con lenalidomide che nella maggior parte dei casi (70%) sono risultati refrattari ad essa. Questa popolazione di pazienti rappresenta un crescente unmet medical need per la quale sono necessarie nuove opzioni terapeutiche.
In particolare, OPTIMISMM è il primo studio comparativo di fase III sulla sicurezza e sull’efficacia di PVd vs Vd, come linea di terapia precoce in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario (con 1-3 regimi terapeutici precedenti) e precedente esposizione a lenalidomide, inclusi i pazienti refrattari ad essa.
Questo studio internazionale, multicentrico, di fase III, con disegno randomizzato, in aperto, ha coinvolto 559 pazienti (281 pazienti nel braccio PVd e 278 nel braccio Vd) con caratteristiche demografiche, basali e patologiche precedenti generalmente ben bilanciate tra i due bracci di trattamento. Il numero mediano delle precedenti linee di trattamento è risultato pari a due, mentre oltre un terzo dei pazienti aveva ricevuto una precedente linea di trattamento (40% in entrambi i bracci di trattamento). Tutti i pazienti erano stati trattati in precedenza con lenalidomide: per la maggior parte sono risultati refrattari a lenalidomide (71% nel braccio PVd vs 69% nel braccio Vd); refrattarietà all’ultimo trattamento è stata osservata rispettivamente nel 70% e nel 66% dei casi. Il follow-up mediano è stato di 16 mesi.
I risultati di OPTIMISMM hanno evidenziato una sopravvivenza libera da progressione significativamente superiore nei pazienti trattati con PVd rispetto ai pazienti del braccio di trattamento con Vd.
In particolare, risultati dello studio OPTIMISMM hanno evidenziato una PFS significativamente superiore nei pazienti trattati con PVd rispetto ai pazienti del braccio Vd (11,20 vs 7,10 mesi [P= <0,0001, HR 0,61; IC al 95%: (0,49-0,77)]), con una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte pari al 39% nel braccio PVd.
In un’analisi esplorativa sul sottogruppo di pazienti sottoposti a una precedente linea di trattamento, la sopravvivenza libera da progressione (mPFS) mediana è risultata di 20,73 mesi con PVd vs 11,63 mesi con Vd (HR 0,54; p=0,0027). In questi pazienti, il beneficio di PVd è risultato indipendente dalla refrattarietà o non refrattarietà alla precedente terapia con lenalidomide. La sicurezza di PVd è risultata in linea con i profili di sicurezza consolidati di ciascun farmaco della tripletta.
I pazienti sono stati stratificati in base ai seguenti criteri: età (≤75 anni vs >75 anni), numero di precedenti regimi terapeutici per il mieloma (1 vs >1) e livelli di β2-microglobulina (da <3,5 mg/L vs ≥3,5 a ≤ 5,5 mg/L vs >5,5 mg/L). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere PVd o Vd. Nei cicli della durata di 21 giorni, i pazienti hanno ricevuto pomalidomide 4 mg/die nei giorni 1-14 (solo braccio PVd); bortezomib 1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11 dei cicli 1-8 e nei giorni 1 e 8 del ciclo 9 e successivi; e desametasone 20 mg/die (10 mg se l’età era >75 anni) nei giorni in cui era previsto il trattamento con bortezomib e nei giorni successivi.
I farmaci immunomodulatori di Celgene
Gli agenti IMiD® sono piccole molecole disponibili come terapia orale per il trattamento di alcune neoplasie ematologiche di proprietà esclusiva di Celgene. Si ipotizza che abbiano molteplici meccanismi di azione.
È stato osservato che gli agenti immunomodulatori aumentano l’attivazione e la proliferazione delle cellule T, la proliferazione della proteina IL-2 e l’attività delle cellule T CD8+ effettrici. Influenzano inoltre la stimolazione e l’espressione delle cellule natural killer (NK) agendo all’interno dell’ambiente cellulare con l’obiettivo di indurre il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali e, al contempo, aggredirle direttamente. Oltre alle proprietà immunomodulatorie, si ipotizza anche un’attività tumoricida e antiangiogenica.
Gli IMiD di Celgene rappresentano un pilastro della ricerca sul mieloma multiplo con un crescente numero di studi in terapie di associazione in diversi setting di malattia.
Lenalidomide
In Europa, lenalidomide è approvato come monoterapia ed è indicato per la terapia di mantenimento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali. Lenalidomide come terapia di associazione è approvato in Europa, negli Stati Uniti, in Giappone e in circa altri 25 Paesi per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo (MM) non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto. È inoltre approvato in associazione con desametasone per il trattamento di pazienti con MM che hanno ricevuto almeno una precedente terapia in quasi 70 Paesi in Europa, nelle Americhe, in Medio Oriente e in Asia, nonché in associazione con desametasone per il trattamento di pazienti che hanno manifestato progressione di malattia dopo una precedente terapia in Australia e in Nuova Zelanda.
Lenalidomide è inoltre approvato negli Stati Uniti, in Canada, Svizzera, Australia, Nuova Zelanda e in diversi Paesi dell’America Latina, nonché in Malesia e in Israele, per il trattamento dell’anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche (MDS) a rischio basso o intermedio-1, associate a un’anomalia citogenetica isolata con delezione del 5q, con o senza ulteriori anomalie citogenetiche, nonché in Europa per il trattamento di pazienti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1, associate a un’anomalia citogenetica isolata con delezione del 5q, nei casi in cui altre opzioni terapeutiche si sono rivelate insufficienti o inadeguate.
Inoltre è approvato in Europa e negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario dopo due precedenti terapie, una delle quali comprendente bortezomib. In Svizzera, Lenalidomide è indicato per il trattamento di pazienti con MCL recidivato o refrattario dopo una precedente terapia con bortezomib e chemioterapia/rituximab.
Lenalidomide non è indicato e non è raccomandato per il trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica (CLL) al di fuori di studi clinici controllati.
Pomalidomide
Pomalidomide somministrato in associazione con desametasone è indicato nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti terapie, comprendenti sia lenalidomide che bortezomib e con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia. Appartiene alla classe dei cosiddetti farmaci immunomodulatori (IMiD®).
Pomalidomide è stato inizialmente approvato negli Stati Uniti nel 2013 in associazione con desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie comprendenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma e con dimostrata progressione della malattia durante o entro 60 giorni dal completamento dell’ultima terapia.
Nel 2013 è stato approvato in UE, in associazione con desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti terapie, comprendenti sia lenalidomide che bortezomib e con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia.
È approvato anche in un totale di 66 Paesi nel mondo, inclusi Australia, Canada, Giappone e Svizzera, per l’impiego in associazione con desametasone per indicazioni simili a quelle approvate negli Stati Uniti e nella UE.
