Le prime indicazioni sui possibili argomenti al centro dei prossimi bandi di ricerca della Innovative medicines initiative (IMI) sono stati pubblicati sul portale dell’iniziativa. La data indicativa per l’apertura dei nuovi Call 18 e 19 del programma IMI2 (che saranno lanciati contemporaneamente) è il 26 giugno prossimo. Le attuali indicazioni devono tuttavia passare ancora al vaglio del gruppo dei rappresentanti degli Stati membri, del Comitato scientifico e della Commissione europea prima di essere infine approvati dal Board di IMI. L’anticipazione dei possibili argomenti, che potrebbero essere soggetti a modifiche nel corso di questo iter, è finalizzata a concedere più tempo ai consorzi di ricerca per iniziare ad avviare le fasi propedeutiche alla presentazione dei progetti di ricerca in cerca di finanziamenti.
Un archivio centrale per le immagini istopatologiche
Lo sviluppo di nuovi strumenti di intelligenza artificiale a supporto della diagnosi passa attraverso la disponibilità di grandi quantità di immagini digitali che gli algoritmi possono acquisire al fine di “imparare” ad interpretarle. A tal fine, la prima azione proposta per i prossimi bandi vede la creazione di un archivio centrale d’immagini istopatologiche digitali, che si propone di rendere accessibili – oltre al rapporto e alla diagnosi stilati dal patologo, oggi considerati alla stregua di dati grezzi secondo le Glp per gli studi non clinici – anche le immagini originali che potrebbero risultare utili per nuove valutazioni clinico-patologiche.
L’obiettivo è utilizzare le tecnologie high-throughput per lo scanning dei milioni di diapositive che documentano i campioni istopatologici conservate nei laboratori e dei metadati ad esse associati, superando l’attuale frammentazione per piccoli progetti su aree terapeutiche ristrette e su base geografica. L’informazione così disponibile grazie agli algoritmi di deep-learning potrebbe risultare utile per identificare nuovi sotto-gruppi di malattia, valutare la trasferibilità delle osservazioni non cliniche di safety effettuate sui modelli animali e razionalizzare il disegno dei studi clinici. I patologi del futuro potrebbero così giovarsi di una vero e proprio assistente digitale in grado di suggerire ipotesi diagnostiche, meccanicistiche o terapeutiche, inclusa la potenziale risposta del paziente a un certo farmaco.
Le azioni previste per questa linea di ricerca includono la creazione di un’infrastruttura (centralizzata o decentralizzata) in grado di conservare petabytes di immagini digitali, rendendole accessibili per scopi di ricerca. L’obiettivo è che, alla fine del progetto finanziato da IMI, l’archivio possa continuare nel suo sviluppo in modo analogo a quanto già avvenuto per gli archivi di campioni genomici, diventando il punto di riferimento per la soluzione dei casi difficili e il consolidamento delle competenze dei patologi finalizzate alla definizione dei criteri diagnostici.
I dati iniziali dovrebbero fornire una base dati sufficientemente ampia da comprendere campioni provenienti sia da studi non clinici di safety che da studi clinici, in grado da coprire tutta la possibile casistica a supporto della formazione degli strumenti di intelligenza artificiale. Lo sviluppo di un software ad hoc e di formati unificati per le immagini digitali e la gestione di tutte le attività dell’archivio, compresa la ricerca dei dati, rappresentano un’altra linea di ricerca prevista, a cui si aggiunge anche lo sviluppo del sistema regolatorio di riferimento necessario a supportare l’utilizzo pratico di questo tipo di tecnologia. A tal fine, IMI suggerisce di accelerare nello sviluppo di roadmap per la qualifica della prima lettura digitale (o peer review) delle immagini e di strumenti per attività di pre-screening e diagnosi assistita.
I pazienti al centro della valutazione degli esiti terapeutici
La seconda linea d’intervento dovrebbe riguardare lo sviluppo standardizzato di nuovi strumenti per catturare e gestire in modo strutturato i dati sanitari riferiti direttamente dai pazienti (patient-reported outcomes, Pro). Le attività di ricerca suggerite all’interno dell’azione sugli Health Outcomes Observatories prevedono d’identificare gli standard più adatti a catturare la prospettiva dei pazienti circa gli esiti dei trattamenti a cui sono sottoposti, con preferenza a standard già sviluppati o in corso di sviluppo (come ad es. quelli dell’International consortium for health outcomes measurement – Ichom).
È anche previsto lo sviluppo di soluzioni tecnologiche che permettano ai pazienti di registrare e misurare con facilità gli esiti, e di utilizzare queste informazioni per migliorare il dialogo con i sanitari che li hanno in cura. A tal fine è anche prevista la creazione di una piattaforma per la raccolta, il trattamento e la gestione dei dati, che deve rispondere a tutti i requisiti del regolamento Gdpr sulla protezione dei dati personali e alle altre normative rilevanti ai fini della tutela della privacy e della sicurezza dei dati. L’intero processo dovrebbe venire gestito secondo un modello etico e sostenibile, che permetta l’accesso ai dati anonimizzati e aggregati per scopi di ricerca ai portatori di un interesse legittimo.
Sono tre le aree terapeutiche considerate da IMI al fine della creazione degli Health Outcomes Observatories, che dovrebbero essere popolate con dati provenienti da almeno tre diversi paesi europei per ogni area: diabete di tipo 1 e 2, sindrome infiammatoria dell’intestino (Ibd) ed effetti della chemioterapia e dell’imano-oncologia sui tumori. Tra le considerazioni critiche che dovrebbero essere tenute in conto nella messa punto dei progetti vi sono la prevalenza nella popolazione europea, la natura clinica e progressiva della malattia, il suo impatto sulla qualità della vita dei pazienti, la compatibilità dei nuovi strumenti con le competenze digitali dei pazienti e la motivazione ed autonomia di quest’ultimi circa il loro coinvolgimento in questo tipo di auto-gestione della malattia. I membri di Efpia e i loro partner sono anche chiamati a prestare attenzione agli investimenti nel campo delle “novel medicines” e degli strumenti per la gestione delle malattie.
Migliorare l’accesso e l’aderenza alle terapie
Il dottor Google è spesso la fonte primaria di informazioni in campo sanitario per molte persone, un dato di fatto a cui intende porre rimedio la linea di azione dei nuovi call IMI, finalizzata a migliorare l’accesso e l’aderenza alle terapie. La bozza del Call indica che c’è poca evidenza diretta del fatto che i pazienti leggano effettivamente il foglietto illustrativo del farmaci, che ne comprendano i contenuti e aderiscano al corretto schema terapeutico. Un paradigma che va “chiaramente cambiato”, secondo IMI, sulla base della considerazione che il bugiardino rimane la misura primaria di minimizzazione del rischio per molti prodotti medicinali.
Anche in questo caso, lo strumento identificato punta a un maggior ricorso alle tecnologie digitali, in accordo dalla “digital trasfromation” promossa dall’agenda digitale europea. L’obiettivo è trasformare le modalità di accesso e comprensione delle informazioni sulla salute, misurando come questo cambiamento vada a impattare sull’aderenza alla terapia e sull’uso sicuro dei farmaci. La prima fase dei progetti dovrebbe mirare ad ottenere la piena comprensione delle aspettative delle persone in merito alla fornitura in formato digitale delle informazioni sulla salute, con mappatura degli scenari di contesto/viaggio del paziente sia a livello di specifica area terapeutica che di tipologia di prodotto. Sono escluse dalle attività finanziabili le attività di tipo promozionale sui prodotti.
Questi dati dovrebbero venire quindi utilizzati per la messa a punto della piattaforma tecnologica open source e delle soluzioni digitali per testare e misurare la bontà dell’approccio. Le cartelle cliniche elettroniche e sistemi a due vie di comunicazione con il paziente dovrebbero essere gli obiettivi prioritari del Call, da perseguire in conformità ai requisiti Gdpr. Sulla base della validazione di questa prima fase di attività, i progetti potrebbero poi evolvere ulteriormente per includere altri tipi di materiali educational sulla salute (HEMs). La validazione dovrebbe anche permettere di meglio valutare l’effettiva utilità degli strumenti digitali per la minimizzazione del rischio sulla base della generazione di dati real world. Un piano di sostenibilità con le raccomandazioni sui concetti e gli approcci tecnologici risultati più validi dovrebbe infine essere redatto per espandere le azioni anche a livello nazionale o regionale.
Standard internazionali per l’analisi degli esiti riportati dai pazienti
Strettamente collegata con quanto visto sopra è la linea d’azione che punta a creare standard internazionali per l’analisi dei dati riportati dai pazienti e sulla qualità della vita negli studi clinici sui tumori. Nonostante i numerosi tentativi per standardizzare i formati per la cattura delle informazioni sui Pro e sulla health-related quality of life (Hrqol) nel corso degli studi clinici, in particolare per quanto riguarda la cura dei tumori, la bozza del Call indica che mancano ancora strumenti standardizzati per l’analisi e l’interpretazione di tali dati. Un bias che può avere impatti molto importanti sull’accesso ai trattamenti, e sul loro pricing. L’indicazione è quindi quella di giungere ad un ampio consenso tra gli stakeholder che permetta di disporre di strumenti comuni, inclusa la possibilità di utilizzare i Pro o gli Hrqol come potenziali endopoint primari o co-primari per gli studi clinici in campo tumorale. Tra gli obiettivi da approfondire nel corso del progetto vi sono i metodi di analisi dei dati e il disegno degli studi clinici, che dovrebbero anche venire validati sulla base dei dati esistenti da studi accademici o sponsorizzati dall’industria. Anche gli aspetti di comunicazione dei risultati del Pro a medici, pazienti e altri stakeholder trovano posto nella bozza del Call. L’invito è a formare un consorzio che includa anche le rappresentanza dei pazienti, delle agenzie regolatorie e di health technology assessment e dei decisori politici, oltre che le aziende farmaceutiche.
Terapie avanzate al centro dell’attenzione
Le terapie avanzate (che comprendono le terapie geniche e cellulari) si vanno sempre più affermando come potenzialmente risolutrici, anche con una sola somministrazione, per molte malattie rare od orfane. Un’azione dei nuovi Call IMI2 dovrebbe essere dedicata proprio ad accelerare i processi di R&D per la messa a punto di nuove ATMP, un settore che potrebbe rivelarsi fondamentale per superare il concetto della cronicità della cura. Restano tuttavia ancora aperti alcuni problemi – sia di tipo immunologico che non immunologico – che limitano l’espressione persistente dell’agente terapeutico una volta somministrato e impattano anche sull’eleggibilità dei pazienti, ad esempio a causa dell’esistenza di anticorpi neutralizzanti pre-esistenti.
L’obiettivo del Call è di colmare i gap di conoscenza ancora esistenti nel campo delle terapie avanzate, in modo da aumentare l’efficienza del processo di sviluppo, accorciandone i tempi. L’acquisizione di un maggior numero di dati clinici è anche importante per ottimizzare il percorso regolatorio di queste terapie, attraverso l’individuazione dei parametri essenziali per la valutazione delle performance dei prodotti. L’intenzione è di giungere a sviluppare un quadro di riferimento per la caratterizzazione dei prodotti, limitando la portata dell’azione allo sviluppo pre-competitivo ed operando sia su sistemi terapeutici che su modelli basati sull’utilizzo dei marker transgenici.
Le azioni specifiche delineate nella bozza del Call includono lo sviluppo di modelli standardizzati per la previsione dell’immunogenicità nell’uomo, la comprensione del metabolismo delle terapie geniche e cellulari nell’ospite e come esso sia legato alle perdita di efficacia. I progetti dovrebbero anche approfondire sia i fattori clinici collegati all’immunità pre-esistente e che limitano l’accesso dei pazienti a questo tipo di intervento, sia la risposta immunitaria di tipo adattivo che impatta sulla sicurezza, l’efficacia e la persistenza del trattamento. Le autorità regolatorie dovrebbero avere un ruolo per assicurare che i dati generati dai finanziamenti IMI2 rappresentino informazioni effettivamente utilizzabili in ambito regolatorio a sostegno dei dossier di prodotto.
Sostegno allo sviluppo delle terapie CAR-T
Le terapie CAR-T (chimeric antigen receptor T cells) – che riuniscono insieme in un unico prodotto i tratti distintivi delle terapie geniche, cellulari ed immunologiche – hanno rappresentato negli ultimi anni una delle linee d’intervento più all’avanguardia nella terapia dei tumori. Proprio al loro sviluppo dovrebbe essere dedicata un’altra azione dei nuovi bandi IMI2, in particolare per quanto riguarda il target dei tumori solidi e la previsione degli eventi di tossicità acuta (cytokine release syndrome, CRS) e neurotossicità a cui possono dar luogo. Un altro ostacolo identificato dal call è la necessità di disporre di impianti produttivi a norma Gmp, che vista la complessità del ciclo di produzione può spesso rappresentare un obiettivo di non facile messa a punto. La standardizzazione delle procedure analitiche, infine, dovrebbe permettere di meglio comparare i dati relativi a batch diversi di terapie CAR-T e i risultati clinici osservati su pazienti che hanno ricevuto terapie di diversa origine.
Gli obiettivi specifici del Call, indirizzato ad approcci terapeutici allogenici che autologhi nel campo dei tumori del sangue e di quelli solidi, includono l’ottimizzazione degli attuali modelli (o lo sviluppo di nuovi), e di strumenti e marker di farmacodinamica pre-clinici utilizzati per prevedere la tossicità e l’efficacia. La comparazione degli attuali metodi analitici pre- e post-infusione dovrebbe permettere di giungere alla definizione di un gold standard. I dati clinici e biologici già esistenti relativi a pazienti in regime di immuno-soppressione dovrebbero essere raccolti in una banca dati e utilizzati per valutare l’impatto dei diversi agenti usati per la deplezione linfocitaria, insieme allo sviluppo di nuovi modelli in vivo. Una linea di ricerca specifica è stata prevista per discutere l’implementazione delle linee guida sulle cellule T ingegnierizzate – in particolare quelle della Farmacopea europea e le Gmp per gli Atmp – al fine di stabile dei profili standard per i prodotti. Non manca l’attenzione al ruolo svolto dai pazienti lungo tutto il processo di R&D, da migliorare attraverso lo sviluppo di nuovi strumenti di comunicazione che ne sostengano il viaggio nella malattia e di materiali che favoriscano la formazione dei sanitari su questo tipo di approccio terapeutico. Il bando segnala anche l’opportunità di discutere come giungere ad ampliare l’accesso dei pazienti alle terapie CAR-T.
Ottimizzare obiettivi e priorità per il futuro
L’ultima linea di ricerca che dovrebbe entrare negli IMI2 Call 18 e 19 è un’azione ristretta volta a massimizzare l’impatto degli obiettivi e delle priorità per le IMI 2 Joint Undertakings, con conseguente ottimizzazione degli investimenti futuri. Le JU sono iniziative di ricerca collaborativa pubblico-privato, alcune delle quali – lanciate in Call precedenti – necessitano ora di una ridefinizione dei prossimi passaggi. Questa parte del bando è quindi riservata ai consorzi finanziati nell’ambito degli IMI 2 JU Annual Work Plan del 2014 e 2015, ed è volta a proseguire le attività di ricerca per progetti di elevata rilevanza e priorità, in campi di bisogni di salute disattesi o di importanti sfide sul piano industriale (in questo caso, previa dimostrazione che uno sforzo simile non sia già in atto a livello nazionale, europeo o globale). Il nuovo round di finanziamento dovrebbe chiedere di apportare un valore aggiunto rispetto ai risultati già acquisiti, andando oltre le azioni inizialmente previste. A tal fine, possono venire apportate modifiche giustificate ai partecipati ai consorzi di ricerca per coprire tutte le competenze richieste dalle nuove attività, che devono comunque beneficiare dell’esperienza fin qui acquisita e devono essere giustificate rispetto alla massimizzazione del valore della partnership pubblico-privato stipulata nell’ambito di IMI 2JU.
Le prime indicazioni sui possibili topic al centro dei bandi futuri
Insieme alla bozze dei bandi 18 e 19, IMI ha fornito anche alcune indicazioni preliminari sugli argomenti che potrebbero entrare nei Call successivi. Le discussioni in corso toccano tra gli altri le malattie neurodegenerative, in particolare per quanto riguarda la trasformazione digitale degli endpoint per gli studi clinici sul dolore, l’effetto placebo sempre riferito al dolore e la scala di valutazione psichiatrica Prism-2. Altre possibili azioni potrebbero riguardare lo sviluppo di vaccini per l’artrite psoriatica e l’inclusione di nuovi argomenti di R&D all’interno della piattaforma di accelerazione sull’antibiotico-resistenza. La safety dei medicinali potrebbe venire meglio indagata dal punto di vista di dosaggi mirati a specifiche popolazioni, e dovrebbe continuare lo sviluppo della roadmap collaborativa pubblico-privato nel campo dei big data e della salute digitale. Le indicazioni di IMI riguardano anche possibili azioni per la messa a punto di registri di pazienti per monitorare gli esiti delle terapie avanzate, la messa a punto di sistemi innovativi per la produzione delle stesse.
