Merck e Pfizer hanno annunciato che il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’EMA (European Medicines Agency) ha adottato un parere positivo raccomandando l’approvazione di avelumab in associazione con axitinib nel trattamento di prima linea dei pazienti adulti affetti da carcinoma renale avanzato (RCC, Renal Cell Carcinoma).

I dati di uno studio di Fase III hanno dimostrato che l’associazione avelumab/axitinib per il carcinoma renale avanzato ha ridotto del 31% il rischio di progressione della patologia e migliorato il tasso di risposta obiettivo rispetto a sunitinib

Il parere si basa sui risultati positivi dello studio di Fase III JAVELIN Renal 101, che ha dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) mediana e un miglioramento clinicamente significativo del tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) con l’utilizzo dell’associazione di avelumab con axitinib in tutti i gruppi di rischio prognostico rispetto a sunitinib.

Il parere positivo del CHMP sarà rivisto dalla Commissione europea (CE) con una decisione anticipata nel quarto trimestre del 2019.

«L’opinione positiva del CHMP è un significativo passo in avanti che potrebbe trasformare il panorama terapeutico e, allo stesso tempo, rispondere all’esigenza di offrire maggiori opzioni terapeutiche alle persone affette da carcinoma renale avanzato in Europa. Riteniamo che l’associazione di avelumab più axitinib abbia il potenziale per rispondere agli importanti bisogni dei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato nei trattamenti di prima linea, portando benefici in tutti i gruppi di rischio prognostico. Attendiamo ora la decisione della Commissione Europea» – afferma Luciano Rossetti, MD, Executive Vice President, Head of Global Research & Development di Merck Biopharma.

«Il carcinoma del rene rappresenta un problema significativo in Europa, dove i tassi di incidenza sono tra i più alti al mondo – dichiara Chris Boshoff, M.D., Ph.D., Chief Development Officer, Oncology, Pfizer Global Product Development. – Da oltre un decennio, Pfizer è leader nello sviluppo di trattamenti per questo tumore e riteniamo sia necessario proseguire con questo impegno così da offrire una nuova opzione terapeutica a questi pazienti».

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato avelumab in associazione con axitinib per il trattamento di prima linea di pazienti con RCC avanzato nel maggio 2019.10 Un’ulteriore domanda relativa ad avelumab in associazione con axitinib nell’RCC non resecabile o metastatico è stata presentata in Giappone a gennaio 2019.

Lo studio clinico JAVELIN Renal 101

Lo studio di Fase III JAVELIN Renal 101 è uno studio randomizzato, multicentrico, open-label relativo ad avelumab in associazione con axitinib in 886 pazienti con RCC avanzato o metastatico non trattato. I principali parametri utilizzati per valutare l’efficacia sono stati la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da una Blinded Independent Central Review (BICR), utilizzando RECIST v1.1 e la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato caratterizzato dalla positività per PD-L1 (livello di espressione PD L1 ³1%).

Nel caso in cui la PFS fosse stata statisticamente significativa nei pazienti con tumori PD-L1 positivi, sarebbe stata pertanto testata in tutti i pazienti, indipendentemente dallo status di espressione di PD-L1. La PFS valutata da una BICR per RECIST v1.1 e l’OS indipendente dall’espressione di PD-L1, la risposta obiettiva, il tempo di risposta (TTR, Time To Response), la durata della risposta (DOR, Duration of Response) e la sicurezza sono stati considerati endpoint secondari.

Lo studio sta proseguendo per la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival).

Il programma di sviluppo clinico JAVELIN

Il programma di sviluppo clinico per avelumab, noto come JAVELIN, coinvolge almeno 30 programmi clinici e più di 10.000 pazienti sono valutati per oltre 15 diversi tipi di tumore che comprendono, oltre all’RCC,  il carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea, i tumori della testa e del collo, il carcinoma a cellule di Merkel, il carcinoma polmonare non a piccole cellule e il carcinoma uroteliale.

Avelumab

Avelumab è un anticorpo umano diretto contro il ligando del recettore di morte cellulare programmata (Programmed cell Death, PD) PD-L1.

In modelli preclinici, avelumab ha dimostrato di attivare sia il sistema immunitario innato, sia quello adattativo. Bloccando l’interazione di PD-L1 con i recettori PD-1, avelumab ha dimostrato, nei modelli preclinici, di riattivare la risposta immunitaria antitumorale mediata da cellule T.

Avelumab ha anche dimostrato, in modelli in vitro, di indurre la lisi delle cellule tumorali agendo tramite le cellule Natural Killer o NK, attraverso la citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (ADCC).

Nel novembre 2014, Merck e Pfizer hanno annunciato un’alleanza strategica per lo sviluppo e la commercializzazione congiunta di avelumab.

Indicazioni approvate di avelumab

Nel settembre 2017 la Commissione europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata per avelumab in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma a cellule di Merkel metastatico (MCC).

Negli Stati Uniti, avelumab in associazione con axitinib è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti affetti da RCC avanzato. La FDA ha concesso anche un’approvazione accelerata per avelumab nel trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con carcinoma a cellule di Merkel metastatico (mMCC, metastatic Merkel Cell Carcinoma) e pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (mUC, metastatic Urothelial Carcinoma) che presentano una progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia a base di platino o con una progressione della malattia entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino. Queste indicazioni sono approvate con un processo accelerato basato sul tasso e sulla durata di risposta del tumore.

Avelumab è attualmente approvato per i pazienti con MCC in oltre 45 paesi in tutto il mondo. La maggior parte di queste approvazioni è relativa ad un’ampia indicazione non  limitata ad una linea specifica.

L’approvazione continuativa per queste indicazioni può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico nei trial di conferma.

Axitinib

Axitinib è una terapia orale messa a punto per inibire le tirosin-chinasi, compresi i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) 1, 2 e 3; questi recettori possono influenzare la crescita del tumore, l’angiogenesi vascolare e la progressione del cancro (la diffusione dei tumori).

Negli Stati Uniti, axitinib è approvato per il trattamento del carcinoma renale metastatico (RCC) dopo il fallimento di una precedente terapia sistemica.

In Europa, axitinib è anche approvato dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) nei pazienti adulti con RCC avanzato dopo il fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina.

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