È stata pubblicata sul sito di EudraLex la “Relazione della Commissione europea sull’esperienza acquisita dagli Stati membri e dall’agenzia europea per i medicinali riguardo all’elenco dei medicinali per uso umano soggetti a monitoraggio addizionale” (COM(2019)591 final). L’analisi condotta ha portato la Commissione ad emettere tre raccomandazioni per il futuro, a partire dall’incoraggiare i singoli Stati membri e l’Agenzia europea dei medicinali a promuovere la segnalazione degli effetti avversi (Adr) e a condividere le proprie esperienze per giungere allo sviluppo di buone pratiche. Ciò è anche importante per favorire la raccolta di una maggior quantità di dati, necessaria a trarre conclusioni migliori circa l’effettivo impatto del monitoraggio addizionale sulla segnalazione e rilevamento degli eventi avversi. In particolare, i dati raccolti dalle diverse autorità competenti dovrebbero aiutare a meglio caratterizzare la reale comprensione del concetto di monitoraggio addizionale e il suo impatto per quanto riguarda i medicinali contenenti la stessa sostanza attiva, e a raccogliere dati riferiti ai medicinali oggetto di studi di sicurezza post-approvazione (Pass).

Le categorie di prodotti interessate

Il monitoraggio addizionale è obbligatorio per tutti i nuovi medicinali biologici e per quelli a base di nuove sostanze attive autorizzati in Europa a partire dal 1° gennaio 2011; a questi si aggiungono particolari categorie di prodotti, come quelli per i quali siano stati richiesti studi di sicurezza post-autorizzazione (Pass), quelli soggetti ad autorizzazione all’immissione in commercio condizionata (Cma), i prodotti autorizzati in circostanze eccezionali e quelli soggetti ad obblighi più rigorosi relativi alla registrazione e/o al monitoraggio delle sospette reazioni avverse. L’obbligo di monitoraggio cessa di norma dopo cinque anni per i prodotti biologici o a base di nuove sostanze, e ove non sussistano più necessità negli altri casi.

Nell’arco temporale considerato dal rapporto non c’è stato nessun caso di richiesta d’inserimento di medicinali nell’elenco effettuato da parte della Commissione Ue o di un’autorità nazionale competente, che hanno facoltà di attivare questo tipo di procedura dopo aver consultato il comitato Prac di Ema responsabile per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza.

La comprensione del simbolo del triangolo nero

La presenza sui materiali informativi del simbolo di un triangolo nero capovolto e di una specifica nota esplicativa ad esso associata identifica i prodotti soggetti a monitoraggio addizionale, che dal punto di vista normativo fanno capo all’art. 23 del regolamento CE 726/2004 così come modificato dal regolamento UE 1235/2010 e dal regolamento UE 1027/2012.

(credits: Commissione europea, COM (2019) 591 final)

La relazione della Commissione Europea si basa sull’indagine condotta a livello di Stati membri ed Ema per verificare il grado di consapevolezza di medici e pazienti circa il significato del simbolo nero e del concetto di monitoraggio addizionale ad esso associato. Il documento fa anche il punto sull’esperienza finora maturata dall’Agenzia europea nella gestione degli elenchi dei prodotti sottoposti a questa tipo di disposizione (che sono aggiornati mensilmente e pubblicati sul sito di Ema), anche in relazione all’impatto sul numero di segnalazioni di effetti avversi.

L’indagine Ema del 2017 ha raccolto complessivamente 2.918 risposte, di cui il 98% provenienti da paesi appartenenti allo spazio economico europeo. Al sondaggio hanno aderito in  percentuale simile i professionisti sanitari (53%) e i pazienti o pubblico generale (47%). I dati riportati dalla relazione indicano che l’85% dei sanitari ha osservato almeno un effetto avverso per prodotti sottoposti a monitorato addizionale, effetto che è stato segnalato nel 76% dei casi; le percentuali scendono, rispettivamente, al 67% e 73% per le osservazioni di Adr effettuate dal pubblico. Il simbolo del triangolo nero è stato importante nello stimolare la segnalazione per il 37% del campione che ha effettuato tale tipo di segnalazione (227 rispondenti in tutto). La simbologia specifica che contraddistingue i medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale è stata notata solo dalla metà dei partecipanti al sondaggio (51%), con una consapevolezza particolarmente alta da parte dei farmacisti (83%) e molto minore tra i pazienti (30%). La comprensione del simbolo e della nota accompagnatoria è risultata accettabile, secondo Ema, nel 53% dei casi, mentre può aver dato luogo a fraintendimenti nel 17% dei rispondenti.

Crescita esponenziale in soli tre anni

Istituito nell’aprile 2013, l’elenco dei medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale comprendeva inizialmente 105 prodotti, numero salito a 2099 a dicembre 2016. L’insieme iniziale era rappresentanti soprattutto da farmaci a base di nuove sostanze (70%) e prodotti che hanno ricevuto un’approvazione per circostanze eccezionali (21%), mentre minori erano i numeri per i prodotti soggetti a Pass (8%) o per i medicinali biologici (2%).

A tre anni di distanza, a fine 2016 l’elenco gestito da Ema si componeva di un ramo principale comprendente 301 prodotti e 13 allegati contenenti complessivamente 1.798 medicinali. La richieste di Pass hanno rappresentato la ragione dell’inclusione nell’elenco nel 88% dei casi, un’impennata a cui ha fatto da contraltare la diminuzione delle richieste per nuove sostanze (9%) e di quelle per autorizzazioni in circostanze eccezionali (1%); stabili sono risultate essere le inclusioni dei medicinali biologici (2%). Va però notato che gli allegati includono più volte lo stesso principio attivo per il quale sia stato prescritto un Pass come conseguenza di un riesame del profilo di sicurezza. Limitandosi a considerare una sola volta ogni principio attivo (per un totale di 314 prodotti nell’elenco principale), tali percentuali diventano 63% per le nuove sostanze, 15% per i biologici, 18% per le richieste di studi post-approvazione e 5% per le approvazioni Cma.

Come sono cambiate le segnalazioni degli effetti avversi

L’impatto sull’andamento delle segnalazioni Adr è stato studiato da Ema sulla base di undici medicinali inseriti nell’elenco a dicembre 2015 e per i quali siano state ricevute almeno dieci segnalazioni/mese provenienti da paesi dello spazio economico europeo. I dati di EudraVigilance analizzati hanno fatto riferimento ai dodici mesi precedenti e successivi a tale data.

La relazione della Commissione indica che dopo inserimento nell’elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio addizionale c’è stata una variazione eterogenea delle segnalazioni, con solo due casi di prodotti a base di nuove sostanze che hanno mostrato un aumento statisticamente significativo della pendenza della curva delle segnalazioni. Tre dei sei prodotti inclusi a causa di un Pass hanno mostrato una notevole riduzione della pendenza della curva. Nonostante i limiti insiti nello studio condotto dall’Agenzia europea dei medicinali, secondo la relazione vi sarebbero elementi a supporto del fatto che le segnalazioni potrebbero essere aumentate per alcuni medicinali contenenti una nuova sostanza, anche se i risultati vanno interpretati con molta cautela. 

La relazione prende in considerazione anche l’impatto sui segnali di sicurezza (269 in totale), ovvero quelle informazioni relative ad effetti avversi che meritano approfondimenti in quanto potenzialmente correlate a un medicinale. Anche in questo caso, la conclusione di Ema è stata che non vi sono allo stato attuale elementi sufficienti per trarre conclusioni definitive sul fatto che l’inserimento nell’elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale abbia un impatto sugli esiti delle valutazioni dei segnali.

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