La valutazione clinica dei dispositivi medici secondo il nuovo regolamento MDR

Nell’ambito del nuovo regolamento MDR, la conduzione di un’indagine clinica è una delle più dispendiose e importanti attività in termini di tempo e risorse che un produttore di dispositivi medici può affrontare. L’indagine clinica di un dispositivo medico è un processo sistematico e pianificato che contribuisce alla continua generazione, raccolta, analisi e valutazione dei dati clinici per un determinato dispositivo. Questa attività deve verificare anche la sicurezza, le prestazioni e il beneficio clinico di un dispositivo per l’uso previsto dal produttore, in relazione al suo indented use. Le indagini cliniche non sono una novità introdotta dal nuovo regolamento nell’ambito dei dispositivi medici, ma quest’ultimo sottolinea la necessità di una maggiore evidenza e chiarezza clinica anche dopo la commercializzazione del prodotto. Pertanto, nell’MDR, la formalizzazione della valutazione clinica risulta essere più importante che nell’MDD. La valutazione clinica fa parte del processo di sviluppo del dispositivo medico e deve essere conforme ai requisiti essenziali di sicurezza e prestazioni affinché il dispositivo possa essere approvato e ricevere il marchio CE. Pertanto, ogni produttore di dispositivi medici deve effettivamente passare attraverso questo processo garantendo che lo scopo dello studio clinico sia chiaro, ben organizzato e condotto in conformità ai requisiti del Sistema di Gestione della Qualità (SGQ).

Le indagini cliniche sono generalmente condotte per soddisfare i requisiti normativi relativi alla generazione dei dati a supporto della sicurezza o alle prestazioni del dispositivo oggetto di quel determinato studio che ha l’obiettivo della marcatura CE o il mantenimento nel mercato del dispositivo in oggetto. In entrambi i casi potrebbe essere necessaria più di un’indagine clinica. Per questo motivo, i produttori dovrebbero definire chiaramente lo scopo normativo per la generazione dei dati e identificare le fasi di sviluppo clinico durante le quali deve essere condotto lo studio. L’articolo 10, paragrafo 9, dell’MDR richiede ai fabbricanti di dispositivi diversi di stabilire un SGQ che garantisca il rispetto dell’MDR e che affronti, tra l’altro, la realizzazione del prodotto, compresa la pianificazione, la progettazione, lo sviluppo, la produzione e la fornitura dei servizi. Le indagini cliniche sono, nella maggior parte dei casi, parte del processo di progettazione e, laddove siano condotte indagini PMCF (Post-Market Clinical Follow Up), destinati a dimostrare requisiti continui di sicurezza del dispositivo e prestazioni cliniche, anche dopo la commercializzazione del prodotto. Dunque, le indagini cliniche sono attività che sono gestite nell’ambito del SGQ in quanto generalmente destinate a soddisfare i requisiti dell’MDR. Con questa premessa è chiaro che lo sviluppo di procedure operative standard chiave (SOP) per la gestione del processo di indagine clinica, all’interno del SGQ del produttore, diventano delle attività da implementare in modo da fornire chiarezza e coerenza, oltre a rappresentare un mezzo per evitare errori e omissioni. Le procedure per la gestione del processo di indagine clinica sono applicabili non solo ai produttori che decidono di farlo internamente ma anche a chi ha necessità di esternalizzare una o più attività a un fornitore esterno. Nell’ultimo caso, è probabile che sia necessario solo un numero minore di procedure interne al SGQ dell’owner del processo.

L’aggiornamento della valutazione clinica, dal punto di vista dell’MDR, si traduce quindi in due fasi:

• Pre-Market del dispositivo medico
  In questa fase, il fabbricante deve dimostrare che il prodotto soddisfi le prestazioni specificate in modo da poter ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio. Questo deve essere seguito da una valutazione clinica. Per quanto riguarda i dispositivi ad alto rischio, come gli impiantabili e i dispositivi di Classe III, è necessaria una nuova valutazione clinica a meno che i dati clinici preesistenti non siano sufficienti (MDCG 2020-6 e Risk Management).

• Post-Market del dispositivo medico
  Dopo l’immissione sul mercato, la valutazione clinica deve essere aggiornata attraverso un monitoraggio continuo delle prestazioni e della sicurezza del prodotto, monitorando le varie configurazioni tecniche e le ottimizzazioni del prodotto. Inoltre è necessario rilevare sia i dati relativi alla sorveglianza post-commercializzazione che i dati del gruppo di prodotti in esame.

I nuovi requisiti dell’MDR

L’MDR introduce nuovi requisiti, che devono essere attentamente rivisti e affrontati in caso dell’applicazione di procedure per lo svolgimento delle indagini cliniche in questo ambito. I nuovi requisiti che porteranno ad un cambiamento nella conduzione di un’indagine clinica sono:

• Introduzione del concetto di “sponsor” (Art. 2)
  

• Rappresentante legale (art. 62)
  Secondo l’MDR, deve essere designato un rappresentante legale quando lo sponsor di un’indagine clinica da condurre nell’Unione Europea (UE) non è nell’UE, il legale rappresentante, quindi, sarà il responsabile e il garante del rispetto degli obblighi dello sponsor.

• Comitati etici
  Che avranno il compito di valutare l’indagine clinica e determinare se i principi etici vengono rispettati.

• Approvazione dell’autorità competente
  Che avrà la responsabilità di valutare le domande di indagine clinica per garantire che i requisiti normativi siano soddisfatti.
• Ispezione dei siti di indagine (Art. 72)
  Gli Stati membri devono controllare e garantire un livello appropriato all’interno dei siti di indagine sia di qualità dei siti che di conformità ai requisiti delle norme vigenti e al Piano di Indagine Clinica (CIP). Le aree ispezionate dipenderanno dalle pratiche e dalle procedure degli Stati membri.
• Procedure per l’identificazione o il richiamo immediato (Art. 72)
  Questo punto è un nuovo requisito, che richiede che lo sponsor stabilisca una procedura per situazioni di emergenza che ne consentano l’immediata identificazione e, ove necessario, un immediato richiamo dei dispositivi utilizzati nell’indagine clinica. Tale procedura sarà gestita all’interno del SGQ del produttore del dispositivo medico oggetto dello studio clinico.
• Procedura di valutazione coordinata per le indagini cliniche (Art. 78)
  Viene introdotto un nuovo processo per la presentazione di una domanda di indagine clinica in cui è prevista l’esecuzione dell’indagine in più di uno Stato membro. Lo sponsor può presentare un’unica domanda, trasmessa tramite il sistema elettronico, a tutti gli Stati membri in cui sarà condotta l’indagine. Inoltre lo sponsor propone uno stato membro che coordini la procedura stessa. Inizialmente, questa procedura coinvolgerà solo gli Stati membri che accettano volontariamente di applicare la procedura. Questo tipo di procedura diventerà obbligatoria il 27 maggio 2027, a meno che tale data non cambi a seguito di una revisione che deve essere condotta dalla Commissione Europea entro il 26 maggio 2026.
• Segnalazione dei Serious Adverse Event (SAE) a tutti gli Stati membri (Art. 80)
  Questo requisito invita lo sponsor dell’indagine clinica alla registrazione e alla segnalazione degli eventi avversi che si verificano durante le indagini cliniche. L’immediata notifica dei SAE tutte le autorità competenti degli stati membri in cui si sta svolgendo l’indagine clinica è una novità importante del nuovo regolamento rispetto alle precedenti direttive.
• Monitoraggio (Art. 72)
  Questo requisito descrive che ogni indagine clinica deve avere un chiaro e appropriato monitoraggio.

• Indipendenza dei monitor
  I monitor sono nominati dagli sponsor per verificare lo stato di avanzamento di un’indagine clinica per garantire che sia condotta in conformità con il CIP, le GCP stabilite e altri requisiti normativi applicabili. Secondo questo nuovo requisito gli sponsor, che conducono indagini cliniche nell’ambito dell’MDR, dovranno assicurarsi che i monitor dello stesso studio non facciano parte del sito di indagine in cui viene condotta l’indagine clinica.
• Divieto di deroghe
  Il chiaro divieto di utilizzo delle deroghe è anch’esso un nuovo requisito (Allegato XV). Lo sponsor dovrebbe prestare particolare attenzione nello sviluppo di un CIP che soddisfi gli obiettivi normativi e di qualità dei dati.
• Ispezioni GCP da parte degli sponsor
  L’allegato XV dell’MDR richiede che gli sponsor forniscano la prova che l’indagine clinica è stata condotta in linea con le GCP, ad esempio attraverso ispezioni interne o esterne. Questo requisito non era compreso nelle direttive, né nella precedente versione della ISO 14155. Infatti, il nuovo aggiornamento della ISO 14155:2020 include l’allegato J (informativo), denominato “Audit delle indagini cliniche”, che fornisce indicazioni generali sulle aree che possono essere coperte in queste genere di ispezioni.
• Relazione tra indagine clinica e valutazione clinica
  Le indagini cliniche devono essere coerenti con le informazioni contenute nel piano di sviluppo clinico, che fa parte ed integra il piano di valutazione clinica.

Requisiti e obiettivi della valutazione clinica

Nonostante i requisiti dettagliati inclusi nell’MDR, c’è stata comunque la necessità da parte dei legislatori europei di introdurre altri documenti ed emanare /linee guida per aiutare tutti i soggetti interessati a conformarsi al MDR, nell’ambito delle indagini cliniche. Al momento questi documenti di orientamento europei da prendere in esame durante la preparazione della valutazione clinica, oltre all’MDR, sono:

• MEDDEV 2.7/4 che riguarda la necessità e i principi generali delle indagini cliniche,
• MEDDEV 2.7/2 Rev. 2 sulla convalida e la valutazione dell’indagine clinica da parte delle autorità competenti,
• MEDDEV 2.7/3 Rev. 3 sulla segnalazione di eventi avversi gravi (SAE)
• MDCG 2020-5 Clinical Evaluation – Equivalence
• MDCG 2020-6 Evidenze cliniche necessarie per dispositivi medici precedentemente marcati CE sotto Direttive 93/42/CEE o 90/385/CEE
• ISO 14155:2020 Indagine clinica su dispositivi medici per soggetti umani – Buona pratica clinica.

I 4 step per la valutazione clinica di un MD

Secondo le linee guida elencate sopra, all’interno della valutazione clinica per un determinato dispositivo medico si seguono i seguenti step:

• Step 0: Pianificazione
  Delineare l’obiettivo e la struttura della valutazione clinica, la classificazione dello sviluppo del prodotto (tecnologia nota/nuova, nuova applicazione) e la sua destinazione d’uso (intended use).

• Step 1: Identificazione
  Raccogliere dati clinici, considerare equivalenze, possibili fonti: letteratura scientifica, esperienza clinica, sperimentazione clinica.

• Step 2: Valutazione
  In questa fase si prende in esame la valutazione individuale dei dati e di questi ultimi rispetto ai criteri stabiliti dalle fasi precedenti.

• Step 3: Analisi
  Questa fase è la fase di analisi e valutazione complessiva dei dati rilevanti per fornire le prove delle prestazioni e della sicurezza del dispositivo medico oggetto dello studio.

• Step 4: Rapporto
  Questa fase è quella in cui si arriva al Rapporto di valutazione clinica (CER-Clinical Evaluation Report) dove sono commentati i risultati dell’indagine clinica con le giustificazioni e la documentazione di tutti i passaggi relativi all’indagine appena svolta.

È necessario, inoltre, fare una piccola precisazione che riguarda il processo di valutazione della conformità, non è solo importante che sia disponibile una valutazione clinica ben fondata per un dispositivo medico, ma è anche importante come questa sia progettata in dettaglio. In altre parole, la documentazione deve essere comprensibile e tutti i risultati devono essere giustificati secondo lo standard del lavoro scientifico. Anche i risultati negativi o “inutilizzabili” ai fini del prodotto non devono essere semplicemente archiviati, ma devono essere elencati con giustificazione logica e, se necessario, esclusi. Pertanto, è importante rispettare esattamente i requisiti per la valutazione clinica, perché anche questo può essere un punto cruciale in un audit. Questo vale per tutti i tipi di dispositivi ma per i dispositivi ad alto rischio (impianti di Classe III e Classe IIb), è necessaria una cura ancora maggiore, perché sull’etichetta o sulle istruzioni per l’uso deve essere presente un riferimento al “Rapporto breve sulla sicurezza e sulla performance clinica”, in modo che gli utenti possano informarsi al meglio. Inoltre, non dà ultimo perché meno importante, i risultati della valutazione clinica e della relazione devono essere sufficientemente indicati nelle istruzioni per l’uso.

In sostanza, un’indagine clinica di successo è quella che genera dati clinici scientificamente validi e viene completato entro i tempi previsti. Questo implica che tutte le figure coinvolte non solo devono lavorare in sinergia per poter rispettare i requisiti normativi, gli standard e i documenti/linee guida europee di orientamento vigenti, ma devono:

• garantire che sia sviluppato un progetto di studio clinico appropriato;
• assicurare il coinvolgimento di personale qualificato nella progettazione e nella conduzione dell’indagine clinica;
• selezionare attentamente i siti di studio clinico in base a fattori importanti per lo studio;
• come per esempio il tasso di reclutamento dei soggetti, le risorse e la conoscenza dei GCP;
• assicurarsi che i principi del SGQ siano seguiti durante tutto il processo di indagine clinico compresa la redazione di SOP ad hoc e il controllo di tutta la documentazione relativa all’indagine.

In ultima analisi il regolamento MDR getta le basi per una ricerca clinica più strutturata e più attenta alle prestazioni e alla vigilanza post-market racchiudendo l’intero life cycle dei prodotti medicali e garantendo, in questo modo, una qualità più alta dei prodotti sul mercato europeo.

Autrice

Olga Caruccio, Senior Consultant di AKKA-AKKODIS