Dieci elementi di criticità in merito alla purezza chimica emersi dalla valutazione delle nuove domande di Certificato di Conformità (CEP) sono stati riuniti dal Direttorato europeo per la qualità dei medicinali e la sanità (EDQM) in un documento pubblicato sul suo sito.
L’iniziativa è volta a migliorare la qualità delle domanda di CEP. I dati sono stati ricavati tramite campionatura casuale di trenta deficiency letter selezionate per il 2023. Lo scorso anno, segnala EDQM, il tempo richiesto per l’emissione dei certificati di conformità è aumentato a causa anche dell’aumento delle richieste di informazioni aggiuntive da parte delle aziende.
Le indicazioni contenute nel documento di EDQM vanno comunque sempre lette insieme alla linea guida sul contenuto del dossier sulla purezza chimica e la qualità microbiologica delle sostanze per uso farmaceutico (PA/PH/CEP (04) 1, 6R).
Le criticità del processo produttivo
La prima criticità riguarda una descrizione del processo produttivo della sostanza attiva, a partire dagli staring material, ritenuta insufficiente (12% delle domande ricevute da EDQM). È atteso un diagramma di flusso sintetico che riepiloghi il processo di produzione delle sostanze attive di sintesi o semi-sintesi, compresi tutti gli intermedi sintetici. Attenzione deve anche essere posta nell’includere nelle sezioni S.2.2 e S.2.3 tutte le materie prime utilizzate, comprese quelle da recupero. Le domande riguardanti la mancanza o inadeguatezza dei criteri di accettazione (e/o dei metodi analitici) per le materie prime rappresentano il 7.1%. EDQM chiede che siano fornite le specifiche di tutte le materie prime e che, tra le altre cose, siano rispettati i requisiti EDQM in caso di materiali derivanti da pesci o di peptone.
Gli starting materials (3,5%) dovrebbero sempre venire identificati e selezionati secondo i requisiti della linea guida ICH Q11 e relative Q&A.
Il documento indica anche un insufficiente livello di trattazione del recupero e riprocessamento delle materie prime (6,1%). A questo riguardo, viene richiesta una descrizione dettagliata di tipo narrativo, con identificazione dei punti del processo produttivo dove si ha recupero (e reintroduzione) dei materiali. A livello di descrizione del processo, è stesso risultata carente (4%) anche la discussione dei solventi residui, a livello della quale ogni affermazione dovrebbe essere supportata da dati relativi al limite di rivelabilità o detezione (LOD) e al limite di quantificazione (LOQ) per il metodo associato. Dovrebbe anche venire chiarita l’origine delle impurezze che possono derivare sia dai solventi che dal processo produttivo, e discussa la potenziale presenza di solventi di classe 1 come contaminanti.
Maggiore attenzione alle impurezze
Specifiche insufficienti a controllare la qualità sono riportate sia per gli intermedi isolati (11%) che per gli starting material (7%). In questo caso, la richiesta è d’includere adeguati criteri di accettazione per tutti i tipi d’impurezze (specificate, non specificate e totali), basati sul loro destino e trasporto. Le impurezze principali dovrebbero essere identificate e caratterizzate, con previsione di specifici criteri di accettazione.
Il 7.5% delle domande ricevute da EDQM ha riguardato l’assenza o inadeguatezza della discussione circa il rischio di potenziali impurezze mutagene nella sostanza finale. Questa dovrebbe comprendere il fatto che dette impurezze vengano introdotte nel corso del processo produttivo, si formino durante la sintesi della sostanza attiva o siano il risultato di processi di degradazione. Le impurezze dovrebbero venire classificate secondo i criteri della linea guida ICH M7, e dovrebbe venire determinata la Threshold of Toxicological Concern (TTC) .
Per quanto riguarda le nitrosammine (4% delle domande), dovrebbe essere inclusa una dettagliata valutazione di rischio a questo riguardo, per tutte le tipologie di CEP (sostanze chimiche, semi-sintetiche, prodotti di fermentazione, erboristici), comprensiva sia degli aspetti di produzione che dell’introduzione dei vari materiali nel processo (e loro degradazione).
A livello di sostanze correlate (4%), EDQM non considera sufficiente una discussione basata unicamente sulle impurezze da Farmacopea europea, e richiede piuttosto di includere anche la formazione, il trasporto e i destino delle altre impurezze.
