Durante la IV edizione del Festival della Scienza Medica (Bologna 3-6 maggio 2018), Giuseppe Recchia, del gruppo di lavoro AMR di Farmindustria e i due infettivologi Pierluigi Viale e Claudio Viscoli hanno affrontato il tema La strategia di contrasto dell’antimicrobico-resistenza.

In particolare, Giuseppe Recchia, direttore medico e scientifico GSK Italia, GdL AMR Farmindustria, ha illustrato i programmi del mondo farmaceutico per combattere l’antibiotico-resistenza.

Giuseppe Recchia sintetizza tre azioni necessarie per la lotta all’antibiotico-resistenza:

  1. conservare l’efficacia delle strategie che abbiamo a disposizione per contrastare le infezioni,
  2. trovare nuovi strumenti,
  3. garantirne l’accesso a tutti a livello mondiale.

Il primo punto può essere realizzato attraverso l’uso consapevole e corretto degli antibiotici esistenti, delle vaccinazioni e delle pratiche igieniche. Bisogna anche considerare ulteriori studi in real life per verificare ed eventualmente aggiornare le indicazioni sui dosaggi e sulle durate dei trattamenti che, come suggerisce Pierluigi Viale, in molti casi potrebbero essere lasciate al giudizio del medico.

Il secondo punto è incentrato sulla ricerca di nuove molecole attive per combattere i microrganismi antibiotico-resistenti e sugli studi per comprendere appieno i motivi per i quali ciò che funzionava un tempo ora non funziona più. I dati ricavati da tali studi saranno fondamentali anche per utilizzare i nuovi farmaci in modo tale da non vanificarne rapidamente gli effetti.

Il terzo punto riguarda la necessità di rendere accessibile in tutto il mondo le nuove terapie e le conoscenze che permettono di contrastare il fenomeno AMR.

Queste tre azioni devono essere supportate dal contributo di tutti gli attori a partire dai cittadini, dai pazienti, dai medici e dalle istituzioni.

Un’altra criticità individuata da Recchia è rappresentata dalla necessità di governare l’ingresso dell’intelligenza artificiale nella nostra vita e nei processi del mondo pharma.

Iniziative internazionali di contrasto all’antibiotico-resistenza

Il 30 aprile 2015, la Federazione internazionale dei produttori farmaceutici e delle associazioni (International Federation of Pharmaceutical Manifactures & Associations IFPMA) pubblica un rapporto sulla resistenza antimicrobica con il quale, in 7 raccomandazioni, chiede un approccio coordinato e globale per minimizzare la crescita della resistenza:

7 recommendations for a new economic model to incentivize innovation, meet preservation goals and ensure access to antibiotics

  1. Provide attractive and predictable prospects of Return on Investment (ROI) to encourage further investments.
  2. Reward risk-taking for both small and large companies.
  3. Envisage Antibiotics R&D as a system by incentivizing both the bringing of a new medicine to registration and continued development.
  4. Reward innovation by taking into account the societal value of having new antibiotics available in advance of resistance rates needing them.
  5. Meet preservation goals by preventing usage volume incentives.
  6. Be applicable at a global level.
  7. Facilitate access to all patients with infections resistant to other antibiotics.

Nel gennaio 2016 a Davos si tiene il World economic forum. In quell’occasione viene espressa la Declaration by the pharmaceutical, biotechnology and diagnostics industries on combating antimicrobial-resistance sottoscritta da 85 aziende farmaceutiche, diagnostiche e biotecnologiche assieme a 9 associazioni industriali. Nella dichiarazione di Davos i firmatari si impegnano a sollecitare i governi e il mondo imprenditoriale a intraprendere un’azione globale di lotta alla resistenza antimicrobica.

Nel settembre 2016 l’Assemblea delle Nazioni Unite rilancia l’allarme e invita i governi e vari settori, tra i quali il farmaceutico, a realizzare azioni concertate per contrastare il fenomeno della resistenza antimicrobica. Le aziende farmaceutiche rispondono alla call to action dell’ONU con una iniziativa chiamata antimicrobicalresistence industry alliance.
La amr industry alliance è una delle più grandi coalizioni del settore privato (è costituita da oltre cento industrie farmaceutiche, biotecnologiche, diagnostiche e associazioni) creata per offrire soluzioni sostenibili per contrastare la resistenza antimicrobica.

AMR Industry Alliance

LAMR Industry Alliance ha lo scopo di garantire la realizzazione degli impegni assunti con la Dichiarazione di Davos e della roadmap presentata durante l’assemblea generale dell’ONU.

Il piano di azione di amr industry alliance è articolato su quattro elementi portanti:

  1. Ricerca e sviluppo,
  2. Accessibilità,
  3. Riduzione dello sviluppo della resistenza antimicrobica,
  4. Riduzione dell’impatto ambientale.

1. Ricerca e sviluppo di antibiotici e di farmaci biologici per il trattamento delle infezioni

Per quanto riguarda gli investimenti effettuati nella ricerca e nello sviluppo di nuovi trattamenti, il Pew charitable trusts evidenzia che, a gennaio 2018, 46 nuovi antibiotici ad azione sistemica (esclusi vaccini e farmaci biologici) sono in fase di sperimentazione clinica. Di questi 46 antibiotici, 16 sono in fase I, 14 sono in fase II, 15 sono in fase III, 1 è in attesa di autorizzazione all’immissione in commercio. Alcuni sono studiati per il trattamento di infezioni sostenute da batteri resistenti considerate priorità dall’OMS nel “Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics” come:

  • Pseudomonas aeruginosa carbapenem R (priorità 1, critica),
  • Enterococcus faecium vancomicina-resistente (priorità 2, alta),
  • Streptococcus aureus meticillina resistente e vancomicina resistente (priorità 2, alta),
  • Salmonella spp. fluorochinolone R (priorità 2, alta),
  • Neisseria gonorrea resistente alla cefalosporina di terza generazione e al fluorochinolone (priorità 2, alta).

Ci sono poi 38 farmaci biologici in sviluppo, 3 sono già registrati. Siamo infatti entrati nell’era biologica per il trattamento delle infezioni.

2. Migliorare l’accesso agli antibiotici di alta qualità a livello globale e assicurarne la disponibilità a tutti.

In Europa, secondo Recchia, il problema dell’accesso ai trattamenti antimicrobici non è rilevante. La grande maggioranza dei decessi legati alle infezioni avviene nei Paesi dove l’accesso alle terapie è difficoltoso. Non è ammissibile sperimentare un farmaco nell’Africa subsahariana e in America Latina senza renderlo poi disponibile in condizioni sostenibili in questi Paesi ma soltanto in quelli a economia avanzata. Le aziende, quindi, hanno assunto l’impegno di evitare questa pratica.

3. Ridurre lo sviluppo della resistenza antimicrobica

Il terzo pilastro è legato alle attività volte a favorire l’uso appropriato dei 741 agenti antimicrobici che si trovano in commercio (dei quali 454 per infezioni batteriche). Uno dei compiti dell’industria farmaceutica è informare, formare e sensibilizzare tutti i cittadini a usarli bene. È dimostrato, per esempio, che un uso corretto degli antibiotici in ambito ospedaliero contribuisce ad abbattere il fenomeno dell’antibiotico-resistenza.

4. Sostenere misure per ridurre l’impatto ambientale dovuto alla produzione di antibiotici

Il quarto pilastro è legato all’ottimizzazione dei processi produttivi volti a ridurre l’emissione di sostanze antimicrobiche nell’ambiente per evitare lo sviluppo di resistenze da parte dei batteri ambientali. Queste infatti possono anche trasmettersi dai microrganismi innocui a quelli patogeni.
Amr industry alliance prevede che ogni due anni il mondo farmaceutico fornisca il rendiconto di quanto attuato. Quindi il 18 gennaio 2018 è stato pubblicato il primo rapporto sullo stato di avanzamento delle azioni intraprese.

Il benchmark sull’impegno del mondo farmaceutico nel contrastare l’AMR

L’organizzazione indipendente Access to medicine foundation, solitamente molto critico nei confronti del mondo farmaceutico, ha verificato la veridicità di quanto dichiarato nel rapporto delle industrie farmaceutiche e ha stilato il primo Antimicrobial Resistance Benchmark 2018.

Da questa analisi emerge che il numero di aziende impegnate nei vari settori è:

  • 24: R&D medicines,
  • 5: R&D vaccines,
  • 16: Access and/or Stewardship plans in R&D,
  • 17: Environmental risk management,
  • 15: Manufacturing quality,
  • 11: Access through registration and/or pricing,
  • 9: Education of HCPs (human capital development),
  • 9: AMR surveillance,
  • 6: Brochure and packaging (according to needs),
  • 5: Appropriate promotion,
  • 8: Diagnostics,
  • 2: Agricolture/animal healt.

Iniziative nazionali di contrasto all’antibiotico-resistenza

Nel 2017 il ministero della Salute ha pubblicato il Piano nazionale per il contrasto all’antibiotico Resistenza (PNCAR) incentrato su sei ambiti:

  • sorveglianza e prevenzione dell’antibiotico resistenza,
  • uso appropriato degli antimicrobici e sorveglianza del loro consumo,
  • prevenzione, sorveglianza e controllo delle infezioni correlate all’assistenza,
  • formazione degli operatori sanitari,
  • informazione ed educazione dei cittadini,
  • ricerca e sviluppo.

Questo piano non dispone di risorse economiche, però comprende due punti ai quali l’industria farmaceutica può dare un grande contributo: l’informazione e la ricerca.

Informare serve per contribuire a conservare le tecniche e le conoscenze che abbiamo acquisito e a evitare che le terapie di cui disporremo in futuro perdano rapidamente efficacia. La ricerca è necessaria per trovare queste terapie.

Le proposte di Farmindustria per contribuire alla lotta all’AMR

Farmindustria articola le proprie proposte in 5 punti.

1. Informazione, formazione e sensibilizzazione

Il primo riguarda l’uso appropriato degli antibiotici. Farmindustria, a questo riguardo, propone di realizzare interventi formativi a livello nazionale e regionale allo scopo di:

  • contribuire a rinforzare la percezione del problema. La maggior parte delle persone in Italia e nel mondo, infatti, non conosce l’antibiotico-resistenza o non la considera una criticità globale e una delle più gravi minacce per l’umanità,
  • migliorare l’appropriatezza prescrittiva e di utilizzo degli antibiotici,
  • incentivare adeguati comportamenti da parte della popolazione e degli operatori sanitari, in particolare negli ambienti ospedalieri, dove esistono i maggiori problemi, e in ambito veterinario.

Con un progetto condiviso tra Ministero della Salute, Farmindustria e Società scientifiche, comprese quelle operanti in ambito diagnostico/microbiologico e di medicina veterinaria, potrebbe essere efficacemente utilizzato il canale dell’ECM.

Farmindustria conferma così il proprio impegno a informare, formare e sensibilizzare.

2. Promozione degli interventi di prevenzione vaccinale

Il secondo punto riguarda la prevenzione delle infezioni e della diffusione delle resistenze attraverso le vaccinazioni.

I vaccini che prevengono infezioni batteriche, come quelle sostenute da Streptococcus pneumoniaeNeisseria meningitidisBordetella pertussis, Mycobacterium tuberculosis, offrono evidenti vantaggi nella riduzione della necessità di ricorrere all’uso di antibiotici. Per esempio in Francia il vaccino antipneumococcico ha contribuito a ridurre l’uso di antibiotici dal 49,7% al 27%.

È poi necessario incrementare la ricerca di vaccini per batteri resistenti. Nature Reviews Drug Discovery del 9 marzo 2018 riporta quelli in sviluppo:

  • PF-06425090 Pfizer Clostridium difficile (fase III)
  • GSK-692342 GlaxoSmithKline/Aeras Mycobacterium tubercolosis (fase II)
  • Group B Streptococcus vaccine, maternal immunization GlaxoSmithKline (fase II)
  • PF-06290510 Pfizer Staphylococcus aureus (fase II)
  • JNJ-63871860 Johnson & Johnson Extra-intestinal pathogenic Escherichia coli (fase II).

Giuseppe Recchia ricorda anche la ricerca pubblicata su Nature “Immunisations combined with antibiotics could be our best shot at combating drug-resistant microbes, argue Rino Rappuoli, David E. Bloom and Steve Black.” Il progetto prevede di coniugare l’uso di anticorpi monoclonali e di vaccini per contrastare tre tipi di germi: gonococco, pneumococco ed Escherichia coli. Questo “Final purpose of the vAMRes project is the development of human monoclonal antibodies and vaccines against AMR” ha ricevuto un finanziamento da parte della Comunità Europea (Isolation and screening of human monoclonal antibodies against AMR for therapy and for discovery of novel vaccine antigens).

Ma anche le vaccinazioni contro agenti virali sono utili a contrastare l’AMR. Infatti, evitano:

  • l’insorgenza di infezioni batteriche secondarie a infezioni virali (ogni anno Stafilococcus aureus causa circa 150.000 infezioni batteriche secondarie alla varicella),
  • l’uso inappropriato di antibiotici spesso prescritti in caso di infezioni virali,
  • la necessità di ricorrere a ospedalizzazioni, a volte richieste in caso di malattie virali, che espongono al pericolo di contrarre infezioni nosocomiali.

3. Collaborazione tra il settore pubblico e quello privato e finanziamenti per la ricerca e lo sviluppo di nuovi mezzi di contrasto all’AMR

Il terzo punto concerne la ricerca e lo sviluppo di nuovi agenti antibatterici e quindi di nuovi antibiotici. A questo riguardo, la proposta di Farmindustria prende spunto da un’iniziativa lanciata a livello europeo a partire da maggio 2012 nell’ambito dell’impresa comune IMI (Innovative Medicines Initiative). Si tratta del programma ND4BB (new drugs for bad bugs) che è finalizzato proprio a migliorare l’efficacia della ricerca e dello sviluppo di nuovi antibiotici. Partendo dal successo del modello di partnership di IMI, Farmindustria propone di arrivare a una declinazione italiana di tale modello attraverso la collaborazione tra pubblico e privato.

«In Italia, la ricerca farmaceutica di base si svolge per lo più in ambito accademico dove spesso nemmeno i ricercatori sono consapevoli che l’oggetto dei loro studi può diventare un farmaco – spiega Recchia. – Ma la ricerca non deve arrestarsi dopo la pubblicazione. Bisogna consegnare le scoperte non soltanto alle riviste, ma portarle avanti fino al paziente. Una delle proposte di farmindustria è collaborare per accelerare un percorso che va dalla ricerca di base al paziente attraverso lo sviluppo da parte delle aziende».

Dovrebbero inoltre essere inseriti nei programmi di finanziamento nazionali e regionali dei bandi ad hoc per lo sviluppo di nuovi antibiotici e incentivi fiscali dedicati alle aziende impegnate nella lotta alla resistenza antimicrobica.

4. Attribuzione del giusto valore e del giusto prezzo ai nuovi antibiotici

«Oggi l’antibiotico è considerato un prodotto che costa poco (pochi euro) e che ha un basso valore – sottolinea Recchia. – Questo era vero in passato ma oggi il nuovo antibiotico è quasi un farmaco orfano. E un farmaco orfano senza incentivi non troverà mai un genitore. È quindi necessario individuare meccanismi di incentivazione da una parte e di rimborso dall’altra che permettano alle aziende di investire su questo settore».

«Il prezzo assegnato ai nuovi antibiotici non riflette il loro reale valore in termini di investimenti effettuati per svilupparli – aggiunge Recchia. – I nuovi antibiotici, infatti, come richiesto dalla European medicine agency (EMA), sono testati confrontandoli verso lo standard of care, spesso rappresentato da farmaci generici. Tale aspetto,tuttavia, non deve penalizzare gli sforzi delle aziende che investono nella ricerca di nuovi antibiotici».

Farmindustria propone quindi di lavorare insieme agli stakeholder, AIFA, ISS, Ministero della Salute per identificare meccanismi di rimborsabilità specifici per questo tipo di prodotti, attuando anche procedure accelerate di autorizzazione all’immissione in commercio per nuovi antimicrobici.

5. Giornata europea degli antibiotici

L’ultimo punto indicato da Farmindustria è la Giornata europea degli antibiotici, un’iniziativa promossa ogni anno a partire dal 18 novembre 2008 dal Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie ECDC. Questo evento è dedicato alla sensibilizzazione del pubblico generale e degli operatori sanitari sull’uso prudente degli antibiotici e sul problema della resistenza antimicrobica.

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