La protezione brevettuale di diversi farmaci biologici di prima generazione è scaduta; ciò ha permesso l’introduzione di medicinali biosimilari che hanno costi inferiori rispetto ai prodotti originatori e sono perciò importanti fattori per la sostenibilità economica dei servizi sanitari. I minori prezzi dei medicinali biosimilari, inoltre, ne consentono l’uso in un più alto numero di pazienti.

I medicinali biosimilari hanno costi inferiori rispetto ai branded e sono importanti fattori per la sostenibilità economica del Ssn
I medicinali biosimilari hanno costi inferiori rispetto ai branded e sono importanti fattori per la sostenibilità economica del Ssn

«Quando è stato introdotto il biosimilare dell’eritropoietina la base dei pazienti trattati si è allargato del 40% in breve tempo – ricorda Manlio Florenzano, amministratore delegato di Sandoz. – Questo significa che il clinico ha visto questo prodotto come un’occasione per ampliare l’approccio terapeutico, potendo utilizzare con maggiore flessibilità il prodotto e trattando sicuramente meglio un maggior numero di pazienti».

Le risorse liberate possono essere investite poi nella ricerca di altri farmaci innovativi o per trattare pazienti che necessitano di farmaci costosi.

Che cos’è un biosimilare

L’EMA definisce biosimilare “un medicinale sviluppato in modo da risultare simile a un medicinale biologico che è già stato autorizzato” (il cosiddetto originatore o medicinale di riferimento).

Il principio attivo di un biosimilare è la stessa sostanza biologica presente nel medicinale di riferimento. Il biosimilare, quindi, come il medicinale biologico originatore, presenta un certo grado di variabilità naturale. Inoltre, per la complessità che caratterizza le sostanze biologiche e i processi produttivi, il medicinale biosimilare può presentare differenze minori. Per questo un biosimilare e il suo prodotto di riferimento non sono identici, ma essenzialmente simili in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. Comunque “un biosimilare viene approvato quando è stato dimostrato che la variabilità naturale e le eventuali differenze rispetto al medicinale di riferimento non influiscono sulla sicurezza o sull’efficacia.” (Questions and Answers on biosimilar medicines EMA/837805/2011 del 27 settembre 2012).

«Non si può parlare di bioidentità tra originator e biosimilare, perché si tratta di farmaci biologici quindi prodotti utilizzando organismi viventi che non possono essere mai uguali a se stessi – sottolinea Fabrizio Condorelli, professore associato Università del Piemonte Orientale. – Il processo registrativo regolatorio sia del farmaco innovatore sia del biosimilare comprende la verifica che questa variabilità sia limitata e non abbia implicazioni di carattere clinico, di efficacia e di sicurezza. Tale verifica è richiesta anche all’originator se l’azienda che lo produce apporta delle modifiche al processo produttivo volte a migliorare l’efficienza industriale. Le modifiche, infatti, non devono avere un impatto in termini di sicurezza e di efficacia. Le verifiche avvengono attraverso studi di comparazione testa a testa e sono quindi richieste anche ai biosimilari, perché essi sono prodotti attraverso processi diversi da quelli usati per l’originatore. Naturalmente questo è in subordine alla dimostrazione che, da un punto di vista qualitativo, il biosimilare è esattamente la stessa cosa del farmaco innovatore».

Sviluppo di medicinali biosimilari e prove di comparabilità

La normativa richiede che il programma di R&D di un biosimilare sia volto a dimostrare la “biosimilarità” attraverso “l’esercizio di comparabilità”. Infatti, la biosimilarità è intesa come la comparabilità tra il biosimilare e il suo prodotto di riferimento.

La dimostrazione di biosimilarità avviene attraverso l’applicazione di procedure di confronto “testa a testa” graduale (stepwise) che prevedono:

  1. studi di qualità (comparabilità fisico-chimiche e biologiche tra biosimilare e prodotto di riferimento):
    – completa caratterizzazione analitica,
    – studi di legame al recettore (se applicabili),
    – biotest,
    – studi su animali;
  2. valutazione della comparabilità pre-clinica (studi non clinici comparativi) e clinica (studi clinici comparativi) per la valutazione delle proprietà tossicologiche, del profilo farmacocinetico e farmacodinamico, della sicurezza, dell’efficacia clinica e dell’immunogenicità.
    Eventuali differenze di qualità tra il biosimilare e il prodotto di riferimento non si devono tradurre in differenze cliniche rilevanti in termini di sicurezza ed efficacia tra i due prodotti. Le differenze ritenute accettabili (non clinicamente rilevanti) sono definite a priori.

Costi di sviluppo di un farmaco biosimilare

«Il minor costo dei biosimilari rispetto agli originatori – spiega Paolo Fedeli, direttore medico Sandoz – non è dovuto a una minore attenzione alla qualità, all’efficacia e alla sicurezza. È dovuto prima di tutto al fatto che i biosimilari non richiedono la fase di scoperta, dove il numero e l’onere degli insuccessi è generalmente molto rilevante. Inoltre, lo sviluppo dei biosimilari non deve necessariamente attraversare tutte le fasi di ricerca clinica perché basta la valutazione analitica qualitativa e pre-clinica di tipo farmacodinamico, quindi di azione sulla cellula e sul target, di tipo farmacocinetico e di tipo tossicologico su animale o comunque ex vivo. Non c’è la necessità di ripetere studi di fase II magari onerosi. Si può arrivare direttamente a eseguire uno studio di fase III di tipo confermativo in una popolazione sensibile cioè in quella popolazione dove il farmaco, in una comparazione, può dare risultati più significativi».

«Quando i dati di comparabilità tra il biosimilare e l’originator hanno dimostrato che essi sono uguali dal punto di vista della farmacocinetica e della farmacodinamica – precisa Pier Luigi Zinzani, dirigente medico e professore associato di Ematologia dell’Università di Bologna – è già dimostrato anche che la risposta clinica, la tollerabilità e il profilo di tossicità del biosimiliare sono sovrapponibili a quelli registrati con l’originator».

«Il numero di dati di sperimentazioni e ricerche portate all’ente regolatorio è quindi ridotto anche se questo non mette in dubbio la valenza del loro impianto – aggiunge Paolo Fedeli. – Per quantificare poi economicamente il costo dello sviluppo di un biosimilare, si passa dal miliardo e mezzo di euro per sviluppare un nuovo farmaco biologico a cifre che vanno indicativamente dai 250 ai 600 milioni di euro per un biosimilare».

Fabrizio Condorelli aggiunge che si tratta comunque di costi tre o quattro volte più elevati rispetto a quelli richiesti per lo sviluppo di un farmaco generico che è una copia di un medicinale di sintesi chimica.

Autorizzazione di un biosimilare

La procedura per l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) di un biosimilare può essere intrapresa se:

  • il prodotto di riferimento ha ottenuto un’AIC nell’Area Economica Europea (EEA) da parte dell’EMA sulla base di un dossier di registrazione completo (secondo art. 8 della Direttiva 2001/83/EC);
  • negli studi comparativi è stato impiegato un solo prodotto originator al fine di generare dati facilmente comparabili e coerenti tra loro.

La domanda (semplificata) di AIC di un biosimilare è inoltrata secondo quanto descritto dall’art. 10 comma 7 del D.Lgs 219/06 (che recepisce le direttive 2001/83/CE e 2003/94/CE). In particolare, devono essere forniti i risultati delle prove pre-cliniche e delle sperimentazioni cliniche relative alle condizioni non soddisfatte per la definizione di generico. I dati supplementari da fornire devono rispettare i criteri pertinenti di cui all’allegato tecnico sulla domanda di AIC e le relative linee guida. Non è necessario fornire i risultati delle altre prove e sperimentazioni contenuti nel dossier del medicinale di riferimento.

Le domande di AIC di medicinali biosimilari (come quelle di tutti i biotecnologici) sono esaminate dall’EMA attraverso la procedura centralizzata e comunque sulla base degli stessi standard scientifici e regolatori richiesti da procedure centralizzate presso EMA.

Prezzi dei biosimilari

Per stimare l’entità della riduzione dei prezzi resa possibile dall’introduzione dei biosimilari, i fattori da tenere presenti sono:

  • il numero di biosimilari presenti sul mercato,
  • la penetranza della sostituzione.

Maggiore sarà il numero delle aziende che producono biosimilari, maggiore sarà la riduzione del prezzo.

«Ad esempio – spiega Condorelli – l’introduzione del biosimilare di infliximab da parte di 5 o 6 aziende ha fatto registrare una diminuzione inattesa del prezzo ben superiore rispetto al limite minimo del 20% imposto a livello legale alla prima registrazione del biosimilare. Quindi il risparmio, nell’immediato, può essere quantificato considerando questo 20% di riduzione della spesa in quel segmento, ma nel corso degli anni il 20% può lievitare».

Le procedure di definizione del prezzo e della rimborsabilità, infatti, prevedono che il prezzo dei medicinali biosimilari sia determinato a un valore inferiore di almeno il 20% rispetto a quello dell’originator, mediante una procedura negoziale condotta dall’Aifa con il produttore (Delibera CIPE 1° febbraio 2001).

Il D.L. 158/12 coordinato con la Legge di conversione 189/12 ha introdotto un meccanismo di riduzione automatica del prezzo dei biosimilari e la garanzia della medesima classificazione di rimborsabilità dell’originatore, laddove tali riduzioni risultino convenienti per il Ssn. Il D.M. del 4 aprile 2013 aveva poi definito i “Criteri di individuazione degli scaglioni per la negoziazione automatica dei generici e dei biosimilari”, individuando le riduzioni “convenienti” per il Ssn.

La penetranza della sostituzione dell’originator con il biosimilare dipende dalla capacità di superare le resistenze dovute alla scarsa informazione e formazione sia dei clinici sia dei pazienti e dalle modalità con cui vengono svolte le gare per l’approvvigionamento dei farmaci biologici da parte delle aziende sanitarie. A questo proposito, la legge di bilancio ha previsto  l’applicazione di disposizioni specifiche per razionalizzare la spesa per l’acquisto di farmaci biologici con brevetto scaduto e per i quali sono già presenti sul mercato i relativi biosimilari.

Posizione dell’EMA sui medicinali biosimiliari

L’EMA, per favorire lo sviluppo dei biosimilari ed evitare la ripetizione di studi clinici non necessari, nella “Guideline on similar biological medicinal products” (CHMP/437/04 Rev 1 del 23 ottobre 2014) chiarisce che è possibile condurre alcuni studi clinici e non clinici (in vivo) utilizzando come originatore anche un medicinale autorizzato al di fuori dell’EEA da parte di un’Autorità regolatoria che opera secondo standard scientifici e regolatori pari a quelli dell’EMA (es. Paesi ICH3).

Come disposto dalla normativa e per fornire orientamenti alle industrie produttrici, l’EMA ha pubblicato dei Concept Paper e delle linee guida revisionati regolarmente. In questo modo permette di sfruttare l’esperienza acquisita con le procedure di autorizzazione di prodotti biosimilari già registrati o in via di registrazione tenendo anche conto dell’evoluzione della scienza e della tecnologia.

L’EMA ha precisato che:

  • le proprie raccomandazioni sull’immissione in commercio dei medicinali non riguardano l’opportunità di utilizzare un medicinale biosimilare o il suo originatore in modo intercambiabile;
  • la decisione circa la scelta prescrittiva del medicinale da impiegare (di riferimento piuttosto che biosimilare) deve essere affidata a personale sanitario qualificato (Ref. EMEA/74562/2006 Rev. 1; EMA/837805/2011).

Posizione dell’Aifa sui medicinali biosimilari

A più di cinque anni dalla pubblicazione del primo position paper Aifa sui farmaci biosimilari, nel marzo 2018 l’Agenzia italiana del farmaco si è pronunciata in un secondo documento (“Secondo position paper Aifa sui farmaci biosimilari“) con il quale colma l’aspetto dell’intercambiabilità che non era stato esplicitato in un primo momento.

«Nel primo position paper – sottolinea Fabrizio Condorelli – si illustrava la possibilità di utilizzare liberamente un biosimilare in alternativa al farmaco originatore nei pazienti naive. Questa affermazione aveva generato dubbi sulla possibilità di effettuare lo switch in pazienti in continuità terapeutica. Nel secondo position paper, l’Aifa afferma l’assoluta intercambiabilità tra originator e biosimilare anche nel paziente già trattato e pure nelle indicazioni off-label: è possibile valutare caso per caso, attraverso l’esercizio dell’estrapolazione dalla letteratura, l’opportunità di utilizzare i biosimilari. Con questa posizione, l’Aifa compie un passo determinante e fondamentale per superare la diffidenza legata a eventuali rischi dovuti al passaggio ai biosimilari e per favorirne la diffusione. Questo può avere anche delle implicazioni sulle politiche di rimborso nazionali».

«Alla presentazione del position paper di Aifa – ricorda Paolo Fedeli, – il presidente Melazzini ha sottolineato l’importanza di promuovere la formazione degli operatori del settore e l’informazione dei pazienti. Il primo concetto da promuovere è che i farmaci biosimilari hanno comunque richiesto un’attività di ricerca e di valutazione della qualità del farmaco non inferiore a quella richiesta per l’originatore. Il secondo concetto riguarda la necessità di diffondere una cultura sul vantaggio portato dall’adozione del farmaco biosimilare cioè quello di liberare risorse che possono essere utilizzate per altre ricerche o per l’uso di altri farmaci costosi».

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