Al Congresso Annuale dell’American Thoracic Society (ATS 2018), Boehringer Ingelheim ha presentato i dati di nuove analisi su nintedanib per la fibrosi polmonare idiopatica. Tali dati avvalorano il profilo d’efficacia già noto di nintedanib e ne riconfermano quello di sicurezza, osservato negli studi clinici e dopo l’approvazione.

Sono stati presentati nuovi dati che confermano il profilo di efficacia nonché la sicurezza di nintedanib per la IPF

I dati presentati riguardano in particolare:

  • una nuova analisi degli studi INPULSIS® e TOMORROW che suggerisce una correlazione tra la riduzione del rischio di mortalità e il trattamento con nintedanib in pazienti con IPF;
  • un’analisi separata degli studi INPULSIS che dimostra un’associazione tra il peggioramento della qualità di vita correlata allo stato di salute il declino della funzionalità polmonare;
  • sei studi che riguardano 1.126 pazienti trattati con nintedanib e che confermano ulteriormente il profilo di sicurezza e di tollerabilità di questo farmaco.

Nuova analisi sulla mortalità nella IPF

Sono stati analizzati i dati combinati dello studio di Fase III INPULSIS e di quello di Fase II TOMORROW. In particolare è stata confrontata la mortalità nei pazienti trattati (con nintedanib o placebo) con il tasso di mortalità previsto a un anno per stadio GAP.

GAP è un metodo utilizzato per predire la prognosi della IPF sulla base a:z

  • età,
  • sesso,
  • funzionalità polmonare (capacità vitale forzata [FVC% del predetto] e capacità di diffusione [DLco% del predetto]).

Stadi GAP più elevati sono associati a un aumento del rischio di mortalità.

Nella popolazione di pazienti (n=1.228) la mortalità osservata in ciascun gruppo di trattamento è stata inferiore rispetto a quella predetta sulla base dello stadio GAP al basale:

  • nintedanib: 42 contro 89,9;
  • placebo: 41 contro 64,2.

Nel gruppo nintedanib la mortalità osservata è stata il 46,7% di quella predetta sulla base dello stadio GAP, mentre nel gruppo a placebo è stata il 63,9% di quella predetta.

Sulla base di queste differenze, l’analisi suggerisce quindi che il trattamento con nintedanib potrebbe essere associato a una riduzione relativa del rischio di mortalità, a un anno, del 26,8% rispetto al placebo.

Christopher J. Ryerson, assistant professor presso il Centre for Heart Lung Innovation dell’Università della British Columbia di Vancouver, afferma dunque:

«Benché i singoli studi non avessero la potenza statistica per valutare la mortalità, la nostra analisi combinata suggerisce ora che nintedanib possa offrire un beneficio di sopravvivenza ai pazienti con IPF».

Declino della funzionalità polmonare e qualità di vita

In un’analisi separata dei dati degli studi INPULSIS, un maggior declino della funzionalità polmonare è stato associato al peggioramento della qualità di vita correlata allo stato di salute (HRQoL), riferita dal paziente, in una valutazione basata su:

  • >dispnea,
  • funzionalità respiratoria,
  • espettorato
  • tosse,
  • altri aspetti indicativi di qualità di vita.

L’analisi dei dati combinati dei pazienti trattati con nintedanib o placebo dimostra che i pazienti con declino della FVC >10% del predetto, indipendentemente dal trattamento, hanno avuto un deterioramento nei vari aspetti della qualità di vita, correlata allo stato di salute.

Michael Kreuter, professore del Center for Interstitial and Rare Lung Diseases, Pneumology and Respiratory Care Medicine dell’Università di Heidelberg e membro del German Center for Lung Research, quindi commenta:

«La nostra analisi ha dimostrato un’associazione tra l’entità del declino della funzionalità polmonare e la qualità di vita. Stabilizzare la funzionalità polmonare può, pertanto, consentire al paziente di mantenere una funzionalità nello svolgimento delle attività quotidiane, con un conseguente miglioramento della qualità di vita».

Analisi combinata dei dati di sicurezza di sei studi

L’analisi dei dati del gruppo di pazienti con IPF trattati con nintedanib più grande fino a oggi, ha confermato ulteriormente il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco. L’analisi, infatti, ha compreso i dati dei pazienti di sei studi clinici (n=1.126), tra cui TOMORROW, i due studi INPULSIS e le loro estensioni in aperto.

La durata media della terapia con nintedanib è stata di 27,7 mesi con durata massima di 93,1 mesi, per un totale di circa 2.600 anni-paziente.

Gli eventi avversi che hanno comportato una riduzione permanente del dosaggio (da 150 mg due volte/die a 100 mg due volte/die) sono stati 12,8 ogni 100 anni-paziente, mentre quelli che hanno portato all’interruzione della terapia sono stati 23,8 eventi ogni 100 anni-paziente. La diarrea si è confermata l’evento avverso più comune e ha comportato una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia, rispettivamente nel 17,2% e 8,8% dei pazienti. Nei dati combinati è stato inoltre rilevato un tasso di diarrea inferiore rispetto a quello osservato negli studi INPULSIS.

Gli studi INPULSIS

INPULSIS 1 e 2 e -2 sono due studi internazionali di Fase III, che hanno valutato l’efficacia nonché la sicurezza di nintedanib nella fibrosi polmonare idiopatica. Hanno identico disegno, quindi stessi criteri di inclusione, endpoint e dosaggio corrispondenti.

Gli studi INPULSIS hanno reclutato diverse tipologie di pazienti, simili a quelle che si incontrano nella pratica clinica, infatti comprendono pazienti con malattia in fase iniziale (FVC > 90% del predetto), assenza di ispessimento interstiziale a nido d’ape (honeycombing) alla TAC toracica ad alta risoluzione (HRCT) e/o concomitante enfisema. Ai pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 52 settimane e 4 settimane di follow-up negli studi INPULSIS è stato poi offerto di continuare la terapia con nintedanib in aperto, come prosecuzione di studio, per valutare sicurezza e tollerabilità del farmaco nel lungo termine.

Lo studio TOMORROW

TOMORROW è uno studio di Fase II randomizzato, in doppio cieco, con gruppo di controllo a placebo della durata di 12 mesi, condotto in 92 centri di 25 Paesi, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di nintedanib per via orale, a quattro dosaggi, in 432 pazienti con diagnosi di Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF), così come definita dalla American Thoracic Society (ATS) e dalla European Respiratory Society (ERS). L’endpoint primario dello Studio TOMORROW è stato il tasso annuo di deterioramento della Capacità Vitale Forzata (FVC).

Nintedanib

Nintedanib è un farmaco antifibrotico raccomandato dalle linee guida internazionali e poi approvato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica. Ha infatti dimostrato di rallentare la progressione della malattia, misurata dal tasso annuo di declino della funzionalità polmonare.

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