“I bambini non sono adulti in miniatura”, recitava una campagna di Aifa, ma quasi tutti i farmaci impiegati per la cura delle neoplasie infantili non sono stati studiati per la popolazione pediatrica

Tumori pediatrici. Bambino affetto da malattia rara
Tutti i tumori pediatrici sono malattie rare e quasi tutti i farmaci impiegati per la cura delle neoplasie infantili non sono stati studiati per la popolazione pediatrica

Tutti i tumori pediatrici sono rari. Globalmente l’incidenza è di quindici casi ogni 100.000, con quindi circa 1.600 casi all’anno in Italia.

I tumori pediatrici rappresentano dallo 0,5% al 2% di tutte le neoplasie con incidenze che vanno da 1-2 casi per milione per cancri davvero rari come l’epatoblastoma sino ai trentacinque per milione per quello più comune, la leucemia linfoblastica acuta (LLA).

Il progetto europeo RARECARE ha definito “rara” ogni malattia la cui incidenza non supera i sei casi per 100.000 persone. In età pediatrica, invece, gli oncologi pediatri definiscono “rara” una neoplasia caratterizzata da un’incidenza annuale inferiore a 2 casi per milione. Il progetto collaborativo nazionale TREP (Tumori Rari dell’Età Pediatrica) dell’Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP) ha cercato nell’ultimo decennio di studiare queste malattie, considerate “orfane”, perché poco note, con poche organizzazioni scientifiche, progetti o risorse economiche dedicate. Scopo di TREP è stato quello di migliorare la gestione clinica e la ricerca di base su questi tumori. È chiaro che si tratta di tumori che mettono in grossa difficoltà oncologi e chirurghi pediatri, che devono prestare cure adeguate.

Se alcuni di questi tumori sono propriamente tipici dell’età infantile, altre neoplasie che entrano nel cappello dei tumori rari pediatrici sono invece frequenti nell’adulto, come il melanoma, i tumori del tratto gastroenterico, i carcinomi di rinofaringe e tiroide. Negli ultimi anni, tuttavia, queste malattie rare hanno attratto maggiore attenzione e sono sorti diversi gruppi collaborativi sui tumori rari nell’ambito delle associazioni internazionali di oncologia pediatrica.

Il progetto TREP ha rappresentato un modello di network dedicato alla gestione di bambini e adolescenti con patologie tumorali rare e ha portato alla creazione del progetto europeo EXPeRT (European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors). Nell’ambito del progetto TREP, non solo è stato istituito un registro dei casi diagnosticati presso le istituzioni partecipanti, ma nel tempo si sono sviluppate linee guida per la diagnosi e il trattamento di ogni singolo tipo di tumore e creata una rete di esperti per aiutare ogni oncologo a gestire i propri pazienti.

Ad oggi circa il 70% dei pazienti con tumore in età pediatrica guarisce.

Andrea Ferrari, oncologo pediatra
Andrea Ferrari, oncologo pediatra

«Questo dato – spiega Andrea Ferrari, oncologo pediatra dell’Istituto Nazionale Tumori e coordinatore del Comitato AIEOP sugli adolescenti – è ovviamente il risultato di una media tra patologie che hanno una percentuale di guarigione del 90% e neoplasie con una prognosi ancora assolutamente insoddisfacente, come il neuroblastoma o il rabdomiosarcoma metastatico. In tal senso la necessità di sviluppare delle terapie nuove ed efficaci è di estrema importanza». Se la percentuale di sopravvivenza globalmente è buona, il rovescio della medaglia registra che circa il 30% dei bambini o adolescenti con tumore ancora muore, il 60-70% dei sopravvissuti avrà almeno un effetto collaterale e il 30% di questi lo avrà tardivamente, sviluppando tra le altre cose cardiopatie, problemi di fertilità o un altro tumore.

Farmaci e terapie

Angelo Ricci, FIAGOP
Angelo Ricci, FIAGOP

«Se considerassimo gli straordinari successi conseguiti in termini di percentuale di guarigione nel corso degli anni e li paragonassimo alla quantità di nuovi farmaci introdotti per la cura delle malattie ematoncologiche rimarremmo stupiti nel constatare come non ci sia alcun nesso tra i due aspetti». Così Angelo Ricci, presidente della Federazione Italiana Associazioni Genitori Oncoematologia Pediatrica Onlus (FIAGOP) ci introduce nel difficile mondo della ricerca clinica in pediatria.

«Tutti i risultati sin qui acquisiti – continua Ricci – sono dovuti a un costante affinamento dei protocolli terapeutici, cioè alla comparazione di diverse strategie terapeutiche per determinare la dose più efficace o la meglio tollerata, unita allo studio biologico e genetico di tessuti. Insomma, a una precisazione delle dosi – vuoi dei farmaci, vuoi delle radioterapie – volta a ottenere il miglior risultato terapeutico con le minori conseguenze legate alla tossicità di farmaci che vanno a interagire pesantemente, oltre che con le cellule malate, anche con quelle sane; il tutto monitorato pazientemente nell’ambito di progetti per quanto possibile ampi, anche a livello europeo, tenendo conto della fortunatamente scarsa incidenza dei casi».

È avvenuto, tutto questo, usando però farmaci pediatrici appositamente studiati per quella categoria di pazienti o per quella specifica malattia? «No davvero! si tratta in genere di farmaci per l’adulto, che vengono usati off label». Sono dunque farmaci già registrati, ma usati in modo non conforme a quanto autorizzato e previsto nella scheda tecnica del prodotto sotto l’aspetto delle indicazioni terapeutiche, per le modalità o le dosi di somministrazione, per soggetto cui il farmaco sarebbe destinato. Durante il convegno “Prospettive di cura e di ricerca per i tumori rari”, che si è svolto a Palazzo Montecitorio il 30 ottobre scorso, Maria Teresa Fasanelli, presidente di Peterpan Onlus che si occupa di dare accoglienza ai piccoli malati, è intervenuta sottolineando che «oltre il 50% dei farmaci somministrati ai pazienti pediatrici malati di tumore non è stato autorizzato per uso pediatrico».

«Questo metodo per quanto valido e ben collaudato – aggiunge Ricci, – ha probabilmente raggiunto il suo limite, o meglio, lo hanno raggiunto i farmaci utilizzati». Per alcune forme di cancro che colpiscono principalmente bambini e adolescenti infatti, il trattamento e la prognosi non sono sostanzialmente cambiati nel corso degli ultimi 20-30 anni. «La comunità scientifica – continua – e i genitori con loro, sa da tempo che ci si deve ormai affidare a nuovi farmaci».

I tumori pediatrici infatti non sono quelli degli adulti e i bambini non sono dei grandi in miniatura: c’è bisogno perciò di validare anche in campo pediatrico farmaci noti, destinati agli adulti, ma soprattutto sviluppare cure specifiche per i bambini. Attualmente solo tre farmaci antitumorali dei circa 180 che vengono usati in clinica sono stati testati sui bambini. Questo non sembra più accettabile con l’avvento della medicina personalizzata e nell’era dei farmaci innovativi: «bisogna passare dalla logica della massima dose tollerata – sottolinea Fasanelli – a quella della minima dose adeguata».

Gli ostacoli alla ricerca clinica in pediatria

«Solo il 2% delle risorse destinate alla ricerca – spiega Ricci – riguardano i bambini».

L’oncologia pediatrica non è mai stata un campo di particolare interesse per la ricerca e la sperimentazione. La disponibilità dei farmaci in questo settore è stata da sempre vincolata a tre fattori principali. Da un lato la rarità dei casi è stata un ostacolo allo sviluppo di studi clinici e di protocolli ad hoc per i bambini e gli adolescenti: la scarsità dei numeri non spinge infatti le case farmaceutiche a investire in questo campo, specie se non incentivate da opportune leggi e agevolazioni. A questo si affiancano complicazioni di natura etica e medico-legale (per esempio, l’obbligo di attivare specifiche coperture assicurative, con i relativi costi).

Esiste in più un problema che è proprio della sperimentazione ed è legato alla ricerca di base, preludio di ogni studio clinico. «Anche sulla ricerca di base – spiega Ferrari – grava il problema dei numeri: la scarsità dei campioni biologici destinabili ai banchi dei laboratori non aiuta l’individuazione di target molecolari su cui formulare e testare successivamente nuovi farmaci».

Oltre a ciò secondo Fasanelli c’è anche un forte problema legato alla privacy. Per dare una misura della ricerca clinica impegnata in pediatria, attualmente in Italia sono in piedi circa 7 o 8 studi nel campo dei tumori solidi e altrettanti sui tumori liquidi. «Sono decisamente pochi, commenta Ferrari, e riflettono le difficoltà di sviluppo di trial clinici sui bambini certamente in larga parte dovute all’esiguo numero di pazienti arruolabili».

Aria di cambiamento

Da alcuni anni, sia per esigenza dei medici pediatrici sia con l’avvento della medicina di precisione, le cose hanno iniziato a cambiare. Nel campo dei tumori infantili è nato il consorzio europeo per lo sviluppo di nuovi farmaci, l’ITCC (Innovative Therapies for Children with Cancer) che ha fatto sì che da un lato si concentrassero gli sforzi di tutte le realtà europee impegnate nella cura dei tumori infantili e dall’altro che cambiassero le regole burocratiche. Così nel 2007 sono state introdotte le PMR (Paediatric Medicines Regulation), leggi europee che promuovono la ricerca in tutte le malattie pediatriche.

Secondo il gruppo Pan-europeo di Associazioni di genitori e fondazioni no-profit denominato Unite2Cure, tuttavia, le PMR non hanno mantenuto la promessa di fornire farmaci più sicuri ed efficaci. Per questo a settembre 2015 Unite2Cure ha prodotto una serie di proposte concrete per specifiche modifiche della normativa europea raccolte nel documento ufficiale dal titolo “Making the European Paediatric Medicines Regulation work for children and teenagers with cancer”. Il punto centrale del documento è il principio che ogni volta che un’azienda farmaceutica sviluppa un farmaco per una patologia nell’adulto debba essere rigorosamente anche investigato il potenziale del nuovo farmaco nel contrastare una malattia nei bambini e adolescenti.

Il Piano Investigativo Pediatrico (PIP), per l’appunto, è stato introdotto con le PMR del 2007 e prevede che durante le prime fasi delle sperimentazione clinica negli adulti, la società farmaceutica deve concordare un progetto di ricerca e sviluppo in ambito pediatrico all’EMA. Il problema però sono le deroghe: se infatti il trattamento in fase di studio è per una malattia che si verifica solo negli adulti, ad esempio il cancro ovarico, l’azienda può richiedere che gli studi pediatrici ottengano una deroga alla norma e vengano accantonati. Nei primi cinque anni di applicazione della normativa europea, ventisei nuovi farmaci per gli adulti con possibili riscontri anche in campo pediatrico sono stati sviluppati ma più della metà sono stati abbandonati in ambito pediatrico (ITCC, 2012).

In risposta a tutto questo l’Istituto per la Ricerca sul Cancro nel Regno Unito ha dichiarato: “Sosteniamo con forza la sostituzione dell’attuale sistema di deroga in base al tipo di patologia (adulto/pediatrico) con un altro che guardi allo specifico meccanismo di azione del farmaco. Riteniamo che questo comporterebbe un considerevole aumento del numero di studi pediatrici per farmaci potenzialmente molto importanti per i tumori infantili”. Anche il disegno dei protocolli potrebbe essere rivisto. Un gruppo di stakeholders europei riuniti in una Piattaforma comune (CDDF ITCC ENCCA SIOPE Paediatric Platform) ha presentato una serie di proposte in tal senso: con l’arrivo della banca dati centralizzata europea di target molecolari nei bambini, si potrebbe definire una strategia per assegnare delle priorità ai farmaci che coinvolgerebbe tutti i soggetti interessati, con l’aiuto di EMA. Inoltre sarebbe auspicabile modificare alcuni requisiti dei PIP, come la presentazione a EMA di un piano dettagliato di tutte e tre le fasi della sperimentazione, a favore di una documentazione da presentare meno rigida e da strutturare in base ai risultati preliminari.

Affinché l’industria farmaceutica possa essere coinvolta, inoltre, devono esistere dei forti incentivi per questi studi pediatrici. L’incentivo attualmente offerto a chi completa un PIP di un prolungamento di sei mesi dell’esclusivo accesso al mercato del farmaco in sviluppo, ha generato scarsi interessi commerciali. Le biotech in particolar modo, si continua a leggere nelle proposte di Unite2Cure, hanno bisogno di incentivi finanziari a più lungo termine per potersi impegnare nella ricerca in campo pediatrico. Se, da un lato, ci sono pochi incentivi per le aziende, dall’altro ci sono limitate sanzioni cui esse rischiano di essere sottoposte. Il 17 Novembre la Commissione Europea ha però dichiarato di non voler anticipare i tempi di revisione del Regolamento sui tumori infantili (come richiesto dal documento di Unite2Cure) previsti per il 2017.

«FIAGOP – testimonia Ricci – è stata tra i primi firmatari dell’appello di Unite2Cure, di cui condivide pienamente il senso. Il mondo scientifico e quello dei genitori sono consapevoli del fatto che non si stiano sviluppando abbastanza celermente nuovi farmaci, sicuri ed efficaci per bambini e adolescenti. A fronte di notevoli successi in alcuni settori (come le leucemie, per esempio) le cure e i tassi di sopravvivenza per altri tumori dell’infanzia non sono di fatto migliorate negli ultimi 30/40 anni. Ecco perché diventa importante un coinvolgimento a livello europeo di tutti gli stakeholders. Rendere le normative più efficaci è un primo importante passo verso l’obiettivo che sempre più bambini e ragazzi guariscano dal cancro.»

Cosa si sta facendo al Parlamento Europeo in tema di tumori infantili? Nel 2014 diversi membri tra cui alcuni italiani hanno firmato un manifesto a sostegno dell’Oncologia Pediatrica. «Da allora – spiega Ricci – non è successo molto, per la verità. Il mondo dell’oncologia pediatrica rimane pur sempre marginale. Tuttavia c’è un certo interesse ed esiste un gruppo di parlamentari europei (Members of the European Parliament Against Cancer, MAC) attenti a quei temi».

Il 18 Novembre a Bruxelles il mondo scientifico, quello dei genitori e i MAC hanno presentato il Piano Oncologico Europeo per i bambini e gli adolescenti predisposto da SIOPE con la partecipazione dei rappresentanti di genitori, pazienti e guariti (CCI). Tale piano rappresenta la roadmap frutto del lavoro dei principali oncologi e oncoematologi pediatrici europei stilata per stabilire i sette obiettivi da raggiungere entro il 2020 in tema di oncologia pediatrica. L’accelerazione dello sviluppo di farmaci innovativi si trova appunto tra i punti principali del piano.

SIOPE

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