Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia europea del farmaco (EMA) esprime parere positivo in merito all’autorizzazione all’immissione in commercio di daclizumab, trattamento sperimentale per la sclerosi multipla recidivante (SMR).

Daclizumab per la sclerosi multipla recidivante riceve il parere positivo dal CHMP dell’EMA per la commercializzazione. Daclizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato somministrabile per via sottocutanea una volta al mese

Il parere favorevole del CHMP è stato trasmesso alla Commissione europea (CE), l’autorità che concede l’autorizzazione all’immissione in commercio per i medicinali nell’Unione Europea.

Il parere del CHMP si basa sui risultati di due studi clinici, DECIDE e SELECT, che hanno evidenziato l’impatto del farmaco sugli outcome cognitivi e la reversibilità del suo meccanismo d’azione mirato.

I risultati sono stati presentati al 68° congresso dell’American Academy of Neurology (AAN), tenutosi a Vancouver, in Canada.

Daclizumab per la sclerosi multipla recidivante

 

Daclizumab è un trattamento sperimentale autosomministrabile per via sottocutanea una volta al mese per la sclerosi multipla recidivante (SMR).

Daclizumab è una nuova forma di un anticorpo monoclonale umanizzato capace di legarsi selettivamente alla subunità del recettore (CD25) dell’interleuchina-2 (IL-2) ad alta affinità, che si esprime a livelli elevati sulle cellule T che si attivano nei soggetti affetti da SM. Daclizumab modula la via di segnalazione di IL-2 senza provocare la deplezione generalizzata delle cellule immunitarie.

«Indicato per i pazienti con sclerosi multipla recidivante (SMR), daclizumab ha il potenziale per offrire un’efficacia significativa, un profilo di sicurezza gestibile attraverso il normale monitoraggio dei pazienti e un dosaggio per via sottocutanea una volta al mese – ha dichiarato Alfred Sandrock, Ph.D., vicepresidente esecutivo e direttore medico di Biogen. – Il farmaco offre un’efficace alternativa ai soggetti affetti da sclerosi multipla grazie al suo meccanismo di azione mirato, che non ha causato alcuna deplezione significativa oppure generale e prolungata delle cellule immunitarie».

Secondo il parere del CHMP, i benefici di daclizumab sono associati alla riduzione del tasso di recidiva annualizzato (ARR) e del rischio alla progressione della disabilità confermata dopo 24 settimane.

Biogen e AbbVie stanno lavorando congiuntamente allo sviluppo di daclizumab.

Daclizumab è attualmente in fase di valutazione da parte delle autorità regolatorie di  Stati Uniti, Svizzera, Canada e Australia.

Lo studio DECIDE su daclizumab per la sclerosi multipla recidivante vs interferone beta-1a

DECIDE è uno studio interventistico globale multicentricodi fase III randomizzato e in doppio cieco sull’efficacia e la sicurezza della terapia sperimentale daclizumab da 150 mg, somministrato per via sottocutanea una volta al mese rispetto all’interferone beta-1a da 30 µg, somministrato una volta la settimana per iniezione intramuscolare.

Lo studio, della durata di due-tre anni, è stato ideato per stabilire se daclizumab avrebbe potuto fornire outcome superiori per determinati endpoint clinici rispetto al trattamento con interferone beta-1a alla dose di 30 µg somministrati per iniezione intramuscolare. DECIDE era uno studio con comparatore attivo a due gruppi: 150 mg di daclizumab somministrati per via sottocutanea una volta al mese sono stati confrontati con 130 µg di interferone beta-1a somministrati con iniezione intramuscolare una volta alla settimana.

Nello studio DECIDE la significatività statistica è stata raggiunta per l’endpoint primario di riduzione del tasso di recidiva annualizzato (ARR), oltre che per il primo endpoint secondario, ossia il numero di lesioni iperintense in T2 di nuova insorgenza o in espansione. Tuttavia, in base all’analisi primaria prespecificata, la significatività statistica non è stata raggiunta per l’endpoint secondario che valutava la percentuale di pazienti con progressione della disabilità sostenuta, misurata con la scala Expanded Disability Status Scale (EDSS) a 12 settimane. Endpoint secondari aggiuntivi includevano la percentuale di pazienti liberi da recidiva e la percentuale di pazienti che avevano sperimentato un peggioramento del punteggio di impatto clinico della scala Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29).

Un’analisi post-hoc degli endpoint esploratori di efficacia dello studio DECIDE mostra che il trattamento con daclizumab ha portato miglioramenti significativi nelle misure di outcome cognitivi. I nuovi dati relativi a 144 settimane indicano che i miglioramenti medi rispetto al basale del Symbol Digit Modalities Test (una misura della velocità di elaborazione delle informazioni visive e dell’attenzione) erano pari a +6,30 per i pazienti trattati con daclizumab e a +3,09 per i pazienti trattati con interferone beta-1a; p = 0,0024.

Nello studio DECIDE, l’incidenza complessiva degli eventi avversi è risultata simile nei gruppi trattati con daclizumab e interferone beta-1a. Nei pazienti trattati con daclizumab vi è stato un aumento dell’incidenza di infezioni gravi (4% contro 2%), reazioni cutanee gravi (2% contro <1%), aumenti delle transaminasi epatiche superiori a cinque volte il limite superiore delle norma (6% rispetto al 3%), disturbi gastrointestinali (31% contro 24%), e depressione (8% contro 6%) rispetto ad interferone beta-1a.

Un’analisi post-hoc dei dati di sicurezza provenienti dallo studio DECIDE ha dimostrato che il 94% degli eventi avversi (EA) cutanei associati al trattamento con daclizumab nell’ambito dello studio erano di gravità da lieve a moderata. Gli AE cutanei gravi, verificatisi nel 2% dei pazienti trattati con daclizumab, si sono risolti in seguito all’assunzione di steroidi per via topica e/o sistemica, di antistaminici o di altre terapie o dopo l’interruzione del trattamento.

Gli studi SELECT su daclizumab per la sclerosi multipla recidivante

La trilogia di studi clinici SELECT (SELECT, SELECTION e SELECTED) è stata ideata per valutare l’efficacia e la sicurezza di daclizumab nei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR).

SELECT era uno studio di Fase II multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di daclizumab 150 e 300 mg somministrati per via sottocutanea (SC) ogni quattro settimane per un anno rispetto al placebo.

Nello studio SELECTION, un’estensione di SELECT in doppio cieco della durata di un anno, i pazienti trattati con il placebo sono stati randomizzati a ricevere daclizumab 150 o 300 mg SC, mentre i pazienti trattati con daclizumab hanno continuato a ricevere la precedente dose del farmaco oppure sono stati sottoposti a un periodo di washout di 24 settimane seguito dalla ripresa di daclizumab alla dose precedente.

SELECTED è uno studio di estensione in aperto di SELECTION, attualmente in corso, condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine della monoterapia a base di daclizumab (150 mg SC ogni quattro settimane).

Un’analisi post-hoc dei risultati dello studio SELECT e dello studio di estensione SELECTION ha valutato gli effetti di daclizumab sulla conta linfocitaria totale e differenziale nei pazienti che avevano ricevuto daclizumab in modo continuativo per due anni e nei pazienti che erano stati randomizzati a un periodo di washout di 24 settimane prima di completare il trattamento con daclizumab nello studio SELECTION.

I risultati offrono informazioni sul meccanismo d’azione (MOA) mirato di daclizumab, a dimostrazione che il farmaco non ha causato una deplezione generale delle cellule immunitarie e che i suoi effetti sulle conte linfocitarie totali sono reversibili:

  • Le riduzioni delle conte linfocitarie totali sono tornate ai livelli basali entro 8-12 settimane circa dalla sospensione del trattamento.
  • Nell’arco di sei mesi dalla sospensione del trattamento, tutte le conte cellulari misurate nell’ambito dello studio SELECT sono tornate ai valori basali.
  • Daclizumab determina un aumento delle cellule natural killer (NK) CD56bright , che contribuiscono a regolare il sistema immunitario:
  • Al termine dello studio SELECT, della durata di un anno, le conte medie delle cellule NK CD56bright erano aumentate di circa cinque volte.
  • Il MOA immunomodulatorio mirato di daclizumab era ulteriormente supportato dall’assenza di un’estesa deplezione dei linfociti totali, delle cellule T CD4+ e CD8+ durante il trattamento.

 

 

L’incidenza complessiva degli eventi avversi era simile nei gruppi di daclizumab e di interferone beta-1a. Rispetto a quest’ultimo, nei pazienti trattati con daclizumab è stata rilevata una maggiore incidenza di infezioni gravi (4% vs 2%), reazioni cutanee gravi (2% vs <1%) e innalzamenti delle transaminasi epatiche superiore a cinque volte il limite superiore della norma (6% vs 3%).

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