Le mucopolisaccaridosi (MPS) sono deficit ereditari di enzimi coinvolti nella degradazione dei glicosaminoglicani. Tali deficit determinano quindi l’incompleta degradazione dei glicosaminoglicani e il conseguente accumulo di frammenti di queste molecole nei lisosomi.
I glicosaminoglicani, chiamati anche mucopolisaccaridi o GAG, sono polisaccaridi localizzati prevalentemente e in abbondanza sulle superfici cellulari, nella matrice e nelle strutture extracellulari. Esplicano principalmente funzioni di sostegno e protezione della maggior parte dei tessuti. La loro idratazione provoca un rigonfiamento della loro molecola che è infatti idrofila.
L’ereditarietà delle mucopolisaccaridosi è autosomica recessiva a eccezione della MPS di tipo II. Questa è invece una forma X-linked recessiva.
Le mucopolisaccaridosi colpiscono entrambi i generi in uguale misura, tranne la MPS II che invece colpisce con grande prevalenza i maschi.
Manifestazioni comuni delle mucopolisaccaridosi
L’accumulo di frammenti di glicosaminoglicani nei lisosomi causa alterazioni delle ossa, dei tessuti molli e del sistema nervoso centrale che si manifestano spesso con:
- ingrossamento dei tratti facciali e altre deformità scheletriche,
- sublussazione delle vertebre cervicali,
- accorciamenti (regressioni) articolari,
- ingrossamento degli organi che portano anche cardiopatie,
- ostruzione delle vie aeree con conseguente insufficienza respiratoria,
- opacità cornale,
- disturbi uditivi,
- ritardi o regressioni dello sviluppo neurocomportamenttale.
Solitamente le manifestazioni cliniche esordiscono nell’infanzia e hanno un andamento cronico-progressivo di diversa gravità.
Classificazione delle mucopolisaccaridosi
Le MPS sono suddivise in 7 gruppi indicati con numeri romani o arabi a seconda dell’enzima deficitario. Alcuni gruppi contengono delle varianti indicate con una lettera progressiva o con l’iniziale del nome del medico che per primo le ha individuate.
Mucopolisaccaridosi di tipo I
L’enzima carente nella MPS I è l’α-L-iduronidasi. Il deficit è dovuto a mutazioni alleliche nel gene IDUA, situato sul braccio corto del cromosoma 4, 4p16.3. Questo causa depositi di dermatan solfato (DS) ed eparan solfato (solfato di eparina, HS) nei lisosomi. Tali metaboliti si ritrovano poi a livello urinario.
Vari gradi di carenza di sintesi di α-L-iduronidasi si traducono in diversi fenotipi con livelli di gravità ed età di esordio differenti, tanto che si distinguono tre varianti della MPS I:
- mucopolisaccaridosi I-H (sindrome di Hurler o MPS I-H), la più grave. La prevalenza della MPS I-H è del il 57% dei casi di mucopolisaccaridosi I,
- mucopolisaccaridosi I-S (sindrome di Scheie o MPS I-S), la più lieve. La prevalenza della MPS I-S è del il 20% dei casi di mucopolisaccaridosi I,
- mucopolisaccaridosi I-H/S (sindrome di Hurler-Scheie o MPS I-H/S), con fenotipo intermedio. La prevalenza della MPS I-HS è del il 23% dei casi di mucopolisaccaridosi I.
La prevalenza della MPS I è di 1/100.000.
La terapia di sostituzione enzimatica (ERT) con l’enzima sostitutivo (laronidasi) ha ottenuto dall’UE l’autorizzazione all’immissione in commercio come farmaco orfano nel 2003.
L’integrazione enzimatica con α-L-iduronidasi rallenta efficacemente la progressione e inverte tutte le complicanze della malattia tranne le lesioni neurologiche.
L’aspettativa di vita è normale o lievemente ridotta nella sindrome di Scheie, è limitata nella sindrome di Hurler, nella quale il decesso sopraggiunge prima dell’adoloscenza.
Mucopolisaccaridosi I-H (sindrome di Hurler o MPS I-H)
È dovuta all’assenza (deficit completo) dell’enzima α-L-iduronidasi. Esordisce entro il primo anno d’età (generalmente intorno ai 6-8 mesi).
Si manifesta con:
- deformità scheletriche,
- ritardo psicomotorio,
- opacità corneale,
- organomegalia,
- malformazioni cardiache,
- irsutismo.
Dopo il secondo anno d’età, può insorgere idrocefalo.
Mucopolisaccaridosi I-S (sindrome di Scheie o MPS I-S)
In questa forma di MPS, le mutazioni causano una ridotta funzione dell’α-L-iduronidasi. Le manifestazioni cliniche esordiscono dopo i 5 anni, anche in età adulta. Comprendono:
- rigidità articolare,
- opacità corneali,
- sindrome del tunnel carpale,
- lievi alterazioni scheletriche,
- anomalie della valvola aortica.
Inoltre, la compressione del midollo cervicale da infiltrazione dei glicosaminoglicani della dura madre che può causare paresi spastica (se non corretta chirurgicamente).
Mucopolisaccaridosi I-HS (sindrome di Hurler-Scheie o MPS I-H/S)
I pazienti con questa forma intermedia hanno deficit cognitivi lievi o assenti, ma presentano disabilità fisiche di grado variabile.
Mucopolisaccaridosi di tipo II (sindrome di Hunter)
L’enzima carente nella MPS II è l’iduronato-2-sulfatasi (solfato solfatasi dell’iduronato)(IDS). Il deficit è dovuto a mutazioni alleliche del gene X sul cromosoma Xq28 (sono state identificate circa 320 mutazioni in grado di dare MPS II).
La MPS II è l’unica mucopolisaccaridosi a trasmissione recessiva legata all’X. Teoricamente soltanto i maschi possono essere malati, ma sono state descritte alcune femmine affette. Nella maggior parte dei casi, l’inattivazione non casuale del cromosoma X comporta l’espressione preferenziale del cromosoma X mutato.
Anche la carenza di iduronato-2-sulfatasi causa depositi di dermatan solfato (DS) ed eparan solfato (solfato di eparina, HS) nei lisosomi. Tali metaboliti si ritrovano poi a livello urinario.
L’incidenza della MPS II è compresa tra 1/72.000 e 1/132.000 nati maschi.
L’età di insorgenza della mucopolisaccaridosi II va dai 2 ai 4 anni circa e l’andamento è spesso ingravescente. Si riscontrano comunque quadri clinici di diversa gravità.
Nelle forme gravi i segni clinici comprendono:
- dismorfismi facciali,
- epatosplenomegalia,
- alterazioni scheletriche con ridotta motilità articolare, ernie, sindrome del tunnel carpale,
- regressione psicomotoria,
- problemi cardiaci e respiratori
- segni cutanei con cute a buccia d’arancia sulle scapole e sulle cosce e con papule avorio-bianche di 2-10 m di diametro.
La ERT con con infusione dell’enzima ricombinante (idursulfasi) ha ottenuto dall’UE l’AIC come farmaco orfano nel 2007 come trattamento a lungo termine.
Gli studi clinici hanno mostrato un miglioramento della deambulazione e della funzione respiratoria e miglioramenti significativi ai livelli epatico, splenico e cardiaco. Tuttavia, non hanno descritto miglioramenti del quadro neurologico.
L’attesa di vita dei pazienti con la forma più grave resta ridotta a meno di 20 anni. I pazienti con forme intermedie e lievi sopravvivono in discrete condizioni fino all’età adulta, talvolta oltre i 60 anni.
Mucopolisaccaridosi di tipo III (sindrome di Sanfilippo)
Si riconoscono 4 sottotipi di MPS III ognuno dei quali è caratterizzato dal deficit di uno dei 4 enzimi necessari per la degradazione dell’eparan solfato (solfato di eparina, HS). Questo si trova poi come metabolita urinario.
In tutti i sottotipi di MPS III, la disabilità intellettiva è grave, mentre le manifestazioni somatiche sono lievi. I primi sintomi compaiono di solito tra i 2 e i 6 anni e comprendono:
- alterazioni comportamentali (ipercinesia, aggressività, disturbi del sonno),
- deterioramento mentale,
- dismorfismi lievi.
Intorno ai 10 anni, il coinvolgimento neurologico inizia a determinare perdita delle capacità motorie, problemi di comunicazione, convulsioni. Sono stati descritti alcuni pazienti con forme attenuate di MPS III.
Oggi non esiste alcun trattamento per l’MPS III, quindi la diagnosi prenatale è l’unica opzione disponibile per i genitori con rischio di trasmissione della malattia.
Mucopolisaccaridosi III-A (sindrome di Sanfilippo A o MPS III-A)
L’enzima carente nella MPS III-A è l’eparan sulfamidasi (eparan-S-solfato sulfamidasi). Il deficit è dovuto a mutazioni del gene SGSH (17q25.3).
La prevalenza è 1-9 / 1.000.000.
La sopravvivenza si estende raramente oltre la terza decade, di solito non raggiunge la seconda.
È stato approvato l’avvio della sperimentazione clinica con sulfamidasi ricombinante umana, come terapia enzimatica sostitutiva per la MPS III-A.
Mucopolisaccaridosi III-B (sindrome di Sanfilippo B o MPS III-B)
L’enzima carente nella MPS III-B è l’alfa-N-acetilglucosaminidasi (N-acetil-D-glucosaminidasi) per mutazioni del gene NAGLU (17q21).
La prevalenza è 1-9 / 1.000.000.
Può esordire in età neonatale. La sopravvivenza può raggiungere la quarta decade.
Mucopolisaccaridosi III-C (sindrome di Sanfilippo C o MPS III-C)
L’enzima carente nella MPS III-C è invece l’alfa-glucosaminide N-acetiltransferasi (Acetil-CoA-glucosaminide N-acetiltransferasi) per mutazioni nella regione pericentromerica del cromosoma 8.
La prevalenza è 1-9 / 100.000.
Mucopolisaccaridosi III-D (sindrome di Sanfilippo D o MPS III-D)
L’enzima carente nella MPS III-D, infine, è la N-acetilglucosamina-6-solfato sulfatasi per mutazioni del gene GNS (12q14).
La sopravvivenza può raggiungere la quarta decade.
Mucopolisaccaridosi di tipo IV (sindrome di Morquio o MPS IV)
Le MPS IV sono caratterizzate da displasia spondilo-epifiso-metafisaria e di solito si manifestano clinicamente tra i 2 e i 4 anni. Se ne conoscono due forme, A e B, dovute al deficit di uno dei due enzimi necessari per la degradazione del cheratan solfato (KS):
- N-acetilgalattosammina-6-solfato solfatasi,
- beta-D-galattosidasi.
In entrambe le forme la trasmissione è autosomica recessiva.
Il quadro clinico è molto simile nei tipi A e B e la gravità dei sintomi è variabile in entrambi.
I segni caratteristici della MPS IV sono:
- displasia scheletrica (platispondilia, cifosi, scoliosi, petto carenato, ginocchio valgo, deformità delle ossa lunghe con conseguente bassa statura che non supera 1,5 m),
- lassità ligamentosa con lussazioni frequenti soprattutto di anche e ginocchia,
- ipoplasia dentaria.
Verso i 5-6 anni l’ipoplasia del processo odontoideo e l’iperlassità articolare causano instabilità delle prime due vertebre cervicali, con rischio di compressione sul midollo spinale.
I disturbi cognitivi sono assenti nella MPS IV. Le complicanze neurologiche sono secondarie alle deformità scheletriche.
I sintomi extra-scheletrici comprendono:
- problemi respiratori,
- epatomegalia,
- valvulopatie,
- sordità,
- opacità corneale.
La prognosi dipende dalla gravità della malattia e dalla qualità della presa in carico: la sopravvivenza può raggiungere i 50 anni.
È in fase di sviluppo la terapia con enzima ricombinante diretta verso il tessuto osseo.
Mucopolisaccaridosi IV-A (sindrome di Morquio A o MPS IV-A)
L’enzima carente nella MPS IV-A è la N-acetilgalattosammina-6-solfato solfatasi per mutazioni del gene GALNS (16q24.3). Sono state già identificate 118 mutazioni di GALNS per la MPS IV-A.
La prevalenza della MPS IV-A è circa 1/250.000, anche se l’incidenza varia molto nei diversi paesi.
Per i pazienti affetti da mucopolisaccaridosi di tipo IV-A, la sostituzione enzimatica con alfa elosulfasi può migliorare lo stato funzionale, compresa la mobilità.
Mucopolisaccaridosi IV-B (sindrome di Morquio B o MPS IV-B)
L’enzima carente nella MPS IV-B è invece la beta-D-galattosidasi per mutazioni del gene GLB1 (3p21.33).
La MPS IVB è molto rara.
Mucopolisaccaridosi di tipo VI (sindrome di Maroteaux-Lamy o MPS VI)
L’enzima carente nella MPS VI è l’arilsulfatasi B (N-Acetil galattosamina α-4-solfato solfatasi o ASB), che causa un accumulo di dermatan solfato e di condroitin-solfato. La mutazione responsabile dell’assenza o della ridotta attività dell’ASB riguarda il gene ARSB, mappato sul cromosoma 5. Sono state descritte più di 130 mutazioni di ARSB in grado di provocare MPS VI.
La prevalenza alla nascita va da 1/43.261 a 1/1.505.160 nati vivi.
La MPS VI si manifesta con un’ampia gamma di sintomi (che escludono le funzioni cognitive) la cui progressione può essere lenta o rapida. La sopravvivenza va dalla prima alla quinta decade a seconda della rapidità, dell’età d’esordio e dall’età di inizio della ERT.
La displasia scheletrica è il segno caratteristico della MPS VI si estrinseca con bassa statura, disostosi multipla e artropatia degenerativa.
Possono associarsi altri segni clinici tra i quali:
- valvulopatia,
- riduzione della capacità polmonare,
- epatosplenomegalia,
- sinusite,
- sordità,
- otite media,
- opacità corneale,
- atrofia del nervo ottico fino a cecità,
- idrocefalo,
- ispessimento delle meningi,
- stenosi del canale midollare
- sindrome del tunnel carpale,
- ernia inguinale od ombelicale.
La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con galsulfasi (Naglazyme®) permette di migliorare i sintomi della malattia, con un profilo di sicurezza accettabile.
Mucopolisaccaridosi di tipo VII (sindrome di Sly o MPS VII)
L’enzima deficitario nella MPS VII è la beta-glucuronidasi (β-D-Glucuronidasi) a causa di mutazioni del gene GUSB (7q21.11-q22). Sono state identificate più di 40 mutazioni in grado di provocare la MPS VII con l’accumulo nei lisosomi di:
- dermatan solfato (DS),
- eparan solfato (HS),
- condroitin solfato (CS).
Anche in questo caso la trasmissione è autosomica recessiva. La prevalenza è <1 / 1.000.000.
Le manifestazioni cliniche della MPS VII sono estremamente variabili anche per età di esordio e per gravità. Si riconoscono forme:
- prenatali con idrope fetale,
- neonatali gravi con dismorfismi facciali, ernie, epatosplenomegalia, piedi torti, disostosi multiple, ipotonia grave, disturbi neurologici, scarsa mobilità articolare,
- infine, forme molto lievi possono essere diagnosticate durante l’adolescenza o la vita adulta dopo la comparsa di cifosi toracica.
Le forme gravi, nei pazienti che sopravvivono, comportano:
- grave ritardo mentale,
- idrocefalo,
- cecità,
- sordità,
- organomegalia,
- disturbi cardiaci,
- disturbi respiratori,
- bassa statura.
Anche per la MPS VII non è ancora disponibile una terapia efficace. La diagnosi prenatale può essere un’utile opzione per le coppie con un precedente bambino affetto, anche per evitare morti in utero a gravidanza avanzata.
Mucopolisaccaridosi di tipo IX (MPS IX)
L’enzima deficitario nella MPS VII è la ialuronidasi per mutazione del gene HYAL1 (3p21.3-p21.2). Anche in questo caso la trasmissione è autosomica recessiva. La prevalenza è <1 / 1.000.000.
L’età di esordio è intorno ai 6 mesi con un quadro comune alle altre MPS, compresi i deficit cognitivi. Non ci sono metaboliti urinari
L’aspettativa di vita solitamente non supera la seconda decade. Non sono disponibili terapie.