Per la prima volta uno studio italiano ha osservato direttamente, a livello del pancreas, i meccanismi attraverso i quali le cellule beta, stressate dall’iperglicemia e dall’insulino-resistenza, cominciano a rilasciare forme immature e disfunzionali di insulina, inutili a svolgere il loro compito metabolico. Da queste osservazioni potrebbero derivare nuovi approcci terapeutici.

Uno studio ha osservato come iperglicemia e insulinoresistenza alterano la funzione delle cellule beta pancreatice nel diabete mellito di tipo 2 e nel pre-diabete
Uno studio ha osservato come iperglicemia e insulinoresistenza alterano la funzione delle cellule beta pancreatice nel diabete mellito di tipo 2 e nel pre-diabete

L’aumento dei livelli circolanti di proinsulina (PI), precursore dell’insulina e un elevato rapporto proinsulina/insulina (PI/INS) sono indici di disfunzione delle cellule beta pancreatiche ben noti nel diabete di tipo 2. È stato ipotizzato che l’elevato rapporto PI-INS sia determinato da un’aumentata richiesta di secrezione di insulina da parte delle beta cellule, indotta dall’insulina resistenza e dall’iperglicemia. Questi stimoli stressano le beta-cellule, portandole a rilasciare in circolo dei granuli di insulina immaturi, cioè caratterizzati da un elevato contenuto di proinsulina e dei suoi prodotti intermedi. Tuttavia, l’esatto meccanismo alla base di questo aumento non è ancora chiaro.

Nelle isole pancreatiche l’espressione in-situ di proinsulina e insulina rispecchia i difetti metabolici osservati nei donatori con diabete di tipo 2 e intolleranti al glucosio (N. Brusco, G. Sebastiani, G. Licata, G. E. Grieco, L. Nigi, F. Cinti, G.P. Sorice, S. Moffa, C.M.A. Cefalo, A. Mari, F. Dotta, A. Giaccari e T. Mezza) 

«Lo scopo del nostro studio – spiega Noemi Brusca dell’Unità di Diabetologia dell’Università di Siena – è stato quello di analizzare i livelli di proinsulina e insulina in campioni bioptici di pancreas, ottenuti da pazienti sottoposti a pancreasectomia parziale e classificati come normo-tolleranti al glucosio (NGT) o con alterata tolleranza al glucosio (IGT) o con diabete di tipo 2, al fine di indagare i meccanismi di disfunzione beta cellulare che si verificano durante lo stress metabolico. Attraverso l’utilizzo di tecniche immuno-istologiche, di microscopia a fluorescenza e di analisi di immagine su preparati istologici di biopsie di pancreas, abbiamo osservato che nelle cellule beta di isole pancreatiche di pazienti con diabete di tipo 2 e di pazienti con alterata tolleranza al glucosio, si rilevava un aumento dei livelli di proinsulina rispetto ai pazienti non-diabetici. Inoltre, abbiamo osservato che, all’interno delle cellule beta, tale incremento induce un’anomala sovrapposizione tra le molecole di proinsulina e di insulina che, in condizioni normali, si trovano in zone diverse delle cellule beta, per impedire che la proinsulina venga rilasciata insieme all’insulina». 

«Di rilievo, siamo stati in grado di correlare tali fenomeni, osservabili all’interno del pancreas, con le tipiche alterazioni metaboliche misurabili in circolo nei suddetti pazienti, quali la secrezione insulinica stessa o la sensibilità al glucosio delle cellule beta, dimostrando come l’incremento del rapporto proinsulina/insulina nelle cellule beta sia fortemente correlato alla loro funzione – sottolinea Noemi Brusca. – Questo studio rappresenta l’anello di congiunzione tra le alterazioni metaboliche tipiche del diabete di tipo 2 e le alterazioni molecolari in atto all’interno delle cellule beta. Sebbene diversi studi abbiano in precedenza osservato tali fenomeni nei modelli animali di diabete di tipo 2, questa ricerca ha osservato queste alterazioni direttamente nell’uomo e le ha correlate con i difetti metabolici tipici del diabete di tipo 2».

«Per la prima volta – afferma Francesco Dotta, direttore UOC Diabetologia, Siena, professore di Endocrinologia e direttore del Dipartimento di Scienze Mediche Chirurgiche e Neuroscienze, Università di Siena – siamo stati in grado di correlare i fenomeni di alterazione del rapporto proinsulina/insulina circolanti e le disfunzioni metaboliche tipiche del diabete di tipo 2, a quello che avviene all’interno delle isole pancreatiche; questo è stato possibile grazie alla disponibilità di materiale preziosissimo derivante da campioni bioptici ottenuti da pazienti sottoposti a chirurgia pancreatica e con diverso grado di tolleranza al glucosio nonché affetti da diabete di tipo 2 ed il cui reclutamento e caratterizzazione metabolica sono stati coordinati dal gruppo di ricerca del professor Andrea Giaccari e della dottoressa Teresa Mezza presso il Policlinico Gemelli e l’Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma. I nostri risultati, suggeriscono che l’alterata sensibilità al glucosio delle cellule beta è correlata all’aumento del rapporto PI-INS in-situ; ciò, probabilmente, accade per far fronte alla maggiore richiesta di insulina da parte dell’organismo e che non è correttamente gestibile dalle cellule beta disfunzionali, evidenziando così l’importanza di un corretto processamento e ripiegamento della proinsulina per il mantenimento dell’omeostasi del glucosio. Comprendere tali meccanismi ci aiuterà in futuro a elaborare nuove strategie di terapeutiche». 

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