Il nuovo paradigma industriale dell’integrazione digitale è già una realtà assodata in campo farmaceutico, dove l’approccio Industry 4.0 assume la più specifica declinazione di Pharma 4.0. «Con questo termine s’intende la messa a punto di una strategia di controllo olistico e sistemico della gestione dell’intero ciclo di vita del farmaco e di tutti i fattori che concorrono al processo», spiega Piercarlo Soana, direttore di Dos & Donts.

Rivedere i processi alla luce del nuovo Annex 1

L’approccio integrato è centrale anche nel nuovo Annex 1 alle Gmp, di cui si attende a breve la versione definitiva. «La qualità in un processo farmaceutico deve fondarsi sulla metodologia del quality risk management, che dà origine all’adozione di una contamination control strategy (Ccs). Si tratta di definire gli elementi critici, provare l’efficacia dei controlli e monitorare le misure adottate. Questo processo dinamico richiama i principi del metodo scientifico di Galileo e il ciclo di Deming (Plan-Do-Check-Act) relativo alla “lean production” di stampo giapponese», aggiunge Soana. Un elemento di criticità è rappresentato dal personale, la cui presenza nelle aree sterili si configura come il principale fattore di rischio di contaminazione. «Il numerodi persone presenti all’interno degli ambienti sterili dev’essere minimizzato in base a uno specifico risk assessment», sottolinea il responsabile di Dos & Donts. A questo si aggiungono la progettazione degli impianti e delle apparecchiature, le utilities, il monitoraggio ambientale e la manutenzione preventiva.

Qualificare il personale

Il personale deve essere adeguatamente istruito e qualificato prima di poter venire autorizzato ad accedere alle cleanroom. «Il training va esteso anche agli addetti alle pulizie e manutenzione, e deve essere ripetuto almeno una volta l’anno, ad esempio per quanto riguarda le modalità di corretta vestizione o la simulazione di un processo asettico (media-fill), che costituiscono un elemento di criticità soggetto a verifiche periodiche», spiega il direttore di Dos&Donts. Per accedere agli ambienti di grado A e B, inoltre, occorre una ulteriore “aseptic process qualification”. L’Annex 1 prevede che, nel caso di pericolo di cross-contaminazione, per un certo lasso di tempo il personale che abbia operato in un reparto non possa accedere a un reparto diverso. «Un operatore qualificato può, quindi, diventare “dis-qualified” per un certo tempo», sottolinea Piercarlo Soana.

L’importanza di controllare gli accessi

Il controllo degli accessi alle aree sterili può venire realizzato mediante l’utilizzo di sistemi elettronici automatici in grado di autorizzare una certa operazione solo se chi l’esegue è in possesso di credenziali valide: il codice associato a ogni operatore viene rilevato dal sistema e porta con sé le informazioni sulla qualifica dell’operatore e sugli eventi che si sono succeduti nelle sue azioni quotidiane all’interno dello stabilimento. «Un sistema di controllo degli accessi per una cleanroom non può essere assimilato a quello che gestisce le buste paga. Le tecnologie sono simili, ma le finalità completamente diverse, come pure gli apparati, le funzionalità e le caratteristiche del software», sottolinea Piercarlo Soana. «Il sistema di controllo accessi di Dos & Donts è stato progettato e realizzato internamente dai nostri ingegneri, che lo hanno calibrato sulle esigenze degli ambienti a contaminazione controllata. Si presta pertanto a essere implementato seguendo l’evoluzione normativa». La tecnologia più utile e fruibile per tracciare gli accessi alla cleanroom è l’identificazione a radiofrequenza (RFID), che si compone di un transponder (o tag) il cui chip contiene il codice identificativo, di un’antenna gestita dal controller e di un’unità di lettura che legge il tag, ne può scrivere la memoria e trasmette i dati al PC di controllo.

Un caso pratico d’implementazione del controllo accessi

«Implementare un sistema di controllo degli accessi è più complesso dell’effettuare una semplice fornitura. È necessario un lavoro di squadra fra utilizzatore e fornitore sin dalle prime fasi; occorre chiarezza sugli obiettivi e sui ruoli, ed è auspicabile che entrambi i team siano coordinati da un team leader che segua tutte le fasi e funga da collettore di informazioni all’interno del proprio gruppo», spiega il responsabile di Dos & Donts.

L’azienda di Rho ha collaborato con Liosintex, realtà del gruppo Recipharm, per l’implementazione di un nuovo sistema di controllo accessi in due reparti di produzione di antibiotici, rispettivamente dedicati a penicilline e cefalosporine. «Un’ispezione di Aifa ci aveva indicato la necessità di superare la logica del logbook cartaceo per la registrazione delle entrate e uscite dai reparti, con esecuzione di un check giornaliero a fine giornata. L’ente regolatorio ha ritenuto tali modalità non sufficienti, in quanto non garantiscono un blocco preventivo degli accessi per chi abbia già operato in uno dei due reparti. Considerando che il nostro è un piccolo stabilimento e non possiamo disporre di personale dedicato per le diverse zone, abbiamo quindi puntato a mettere in opera un forte sistema di controllo, e in questo abbiamo trovato in Dos & Donts un partner competente e affidabile», spiega Federico Barberis Negra, Plant manager e QP di Liosintex.

Definire i varchi da monitorare

Il primo passo compiuto insieme agli esperti di Dos & Donts ha visto la definizione dei varchi che necessitavano di “leggi anti-pass-through”, in particolare quelli che danno accesso a zone dove il prodotto farmaceutico è esposto. «Una criticità ha riguardato, ad esempio, le polveri liofilizzate di antibiotici beta-lattamici in bulk. Abbiamo anche dovuto tener conto di vincoli strutturali e dimensionali dello stabilimento», spiega Barberis.

Gli accessi all’area asettica sono stati regolati mediante uso di un PIN aggiuntivo al badge, in quanto in alcune aree gli operatori non possono portare con sé alcun oggetto. «La testa di lettura verifica che l’operatore non sia entrato in un altro reparto nelle undici ore precedenti. Qualora ci sia un’assoluta necessità di accesso, abbiamo previsto delle procedure di sblocco che richiedono l’intervento del responsabile QA. Abbiamo potuto così risolvere la non conformità dataci da Aifa. Il controllo degli accessi è importante anche dal punto di vista della produzione in asepsi, in quanto permette di determinare i flussi delle persone in entrata/uscita dalle diverse aree e i tempi di permanenza, e se viene rispettato il numero massimo per ogni locale e step di produzione sfidato durante la process simulation».

Per Federico Barberis l’adozione del sistema di controllo degli accesi si è dimostrata elemento essenziale per ottemperare alle richieste dell’ente regolatorio, evitando quindi d’incappare in divergenze che possono portare a non conformità. La disponibilità di un registro informatizzato degli accessi, inoltre, ha permesso a Liosintex di eliminare la documentazione cartacea e di meglio supportare l’emissione e la revisione dei documenti di produzione.

Dos&Donts

Dos&Donts è presente nel mondo Pharma dai primi anni ’90, quando l’azienda si è specializzata nella progettazione e realizzazione di sistemi di controllo e automazione degli accessi per le cleanroom. Le sue soluzioni sono oggi adottate in moltissimi siti in tutto il mondo. Dal 2015, sull’onda di Industry 4.0, Dos&Donts ha sviluppato una piattaforma modulare e scalabile che le permette di offrire soluzioni integrate in svariate discipline del controllo e della sicurezza degli ambienti produttivi.

Liosintex

Liosintex è la facility sterile di Recipharm dedicata alla liofilizzazione di antibiotici beta-lattamici e sita a Lainate. Lo stabilimento è stato ispezionato e approvato da Aifa (EU-GMP) e dall’ente regolatorio giapponese MHLW, ed esporta i suoi prodotti in numerosi mercati, incluso il Giappone.

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