Un nuovo concept paper pubblicato dall’Agenzia Europea per i Medicinali affronta il tema del numero crescente di proposte di studi clinici che prevedono il ricorso a controlli esterni a supporto delle decisioni regolatorie. Il fenomeno fa seguito al forte aumento nella disponibilità di dati e di metodologie statistiche e farmacoepidemiologiche che hanno caratterizzato gli ultimi anni.
Più in particolare, i controlli esterni fanno specifico riferimento alle situazioni in cui il braccio di controllo di uno studio clinico non sia stato randomizzato, con ricorso quindi a dati di altri studi clinici, dati del mondo reale o da altre fonti. Il documento pubblicato da EMA sottolinea come, al momento, la normativa europea non contempli ancora linee guida regolatorie specifiche sull’utilizzo dei controlli esterni a supporto delle decisioni regolatorie, e come siano anche necessarie ulteriori riflessioni sull’affidabilità metodologica e sugli aspetti operativi si questo tipo di approccio.
Il concept paper si propone quindi come punto di partenza per la stesura di un successivo reflection paper in cui approfondire maggiormente l’argomento, a partire dalla proposta di una possibile definizione standard di controlli esterni, oggi mancante. Il reflection paper dovrebbe anche meglio descrivere i principi generali per valutare i casi in cui il ricorso ai controlli esterni possa risultare appropriato ai fini delle decisioni regolatorie. Il percorso delineato da EMA prevede la creazione di un apposito Drafting Group temporaneo nel secondo trimestre 2026, seguito dalla discussione della bozza del reflection paper da parte del Comitato CHMP per i medicinali a uso umano nell’ultimo trimestre e successiva fase di consultazione pubblica. La finalizzazione del documento è prevista per il Q2 2027.
I principali problemi in discussione
Secondo quanto delineato da EMA nel concept paper, il successivo reflection paper dovrebbe innanzitutto chiarire la terminologia specifica applicabile, oltre che definire i requisiti minimi per i controlli esterni e l’appropriato contesto clinico e regolatorio per il loro utilizzo. Altri temi di approfondimento includono la replicabilità e riproducibilità dei risultati e gli aspetti operativi e di fattibilità. Un punto importante del concept paper riguarda la pianificazione, conduzione e reporting di studi clinici con controlli esterni, compreso l’utilizzo della linea guida ICH E9 (R1) sull’estimando per definire chiaramente la domanda causale e il ricorso all’emulazione della sperimentazione target per allineare il disegno e l’analisi dello studio con l’estimando specifico e ridurre il bias, insieme alle considerazioni statistiche correlate.
Il reflection paper dovrebbe anche considerare la qualità dei dati in termini di rilevanza, affidabilità, estensione e tempestività, le fonti dei dati esterni e i dati a livello di paziente singolo o (semi-)aggregati. Non rientrano, invece, all’interno dello scopo del nuovo concept paper di EMA l’uso di dati storici per contestualizzazione, argomento già coperto dalle attuali linee guida. Altresì escluso è il ricorso ai controlli esterni per integrare studi clinici randomizzati controllati, argomento che verrà affrontato in altri documenti regolatori in via di sviluppo da parte di EMA, né la comparazione indiretta mediante meta-analisi di rete, condotta secondo metodologie specifiche.
