Uno studio pubblicato su The Lancet Infectious Diseases ha valutato se i trial di non inferiorità attualmente usati per la registrazione e l’implementazione post-marketing di nuovi antibiotici sono appropriati per evidenziarne l’efficacia nel fronteggiare le infezioni sostenute da batteri antibioticoresistenti.
Utilizzando un esempio del processo di sviluppo di ceftazidime-avibactam, gli autori dello studio propongono una strategia per un nuovo quadro di ricerca basato su studi clinici randomizzati adattabili allo scopo di valutare l’efficacia di nuovi antibiotici in gruppi speciali di pazienti, come quelli infetti da batteri multiresistenti, che non sono stati inclusi in studi di fase precedenti e per i quali è importante stabilire uno standard adeguato di cura.
Lo studio è stato realizzato da un gruppo multidisciplinare di ricercatori di:
- Inmi “Lazzaro Spallanzani” (Italia),
- Emergency-Ngo (Italia),
- Bruno Kessler Foundation (Italia),
- University College of London,
- Stanford University (USA),
- Università di Monaco (Germania),
- the Division of Health, President’s Office (Tanzania).
Limiti degli studi Rct di non inferiorità sui nuovi antibiotici
Giuseppe Ippolito, Inmi, senior author dello studio, spiega che l’aumento dei batteri antibiotico-resistenti sta rendendo sempre più inefficaci molti dei trattamenti attualmente disponibili contro le malattie infettive. L’incompletezza dei dati disponibili rende difficile prevedere esattamente l’evoluzione della resistenza ai farmaci e la reale portata di questo fenomeno che rappresenta un’importantissima questione di sanità pubblica. Si rende perciò necessario un coordinamento strategico e politico che permetta di svolgere ricerche innovative sfruttando anche le nuove capacità tecnologiche per produrre evidenze affidabili ed esaustive.
Il ricercatore individua nella scelta del tipo di studio la fase più delicata per valutare sviluppo, registrazione e commercializzazione dei nuovi antibiotici. Gli studi controllati randomizzati (Rct) di non inferiorità usati per lo sviluppo dei nuovi antibiotici ceftazidime-avibactam, plazomicin, meropenem-vaborbactam non hanno prodotto le evidenze della loro efficacia contro i batteri multi-resistenti, specialmente contro quelli resistenti ai carbapenemi (attuale standard di cura per le infezioni da batteri resistenti).
Ad esempio, ceftazidime-avibactam è stato approvato e raccomandato dalle attuali linee guida per le infezioni gravi causate da batteri Gram-negativi resistenti ai carbapenemi sulla base di otto studi di non inferiorità, ma senza un’evidenza scientifica della sua efficacia contro questi batteri.
Gli Rct di non inferiorità, infatti, sono disegnati per escludere che i nuovi farmaci abbiano una efficacia inferiore a un limite prefissato rispetto a quelli esistenti, ma soltanto gli studi di superiorità verificano se i nuovi farmaci hanno un effetto migliore.
La scelta di usare studi di non inferiorità è dovuta a questioni di convenienza in termini temporali ed economici, infatti uno studio di superiorità richiede tempi più lunghi e costi più elevati e potrebbe portare a risultati negativi laddove non vi fossero dati sufficienti a supportare l’approvazione del farmaco. L’urgenza di nuovi farmaci non deve però prevalere sulla necessità di verificare che questi offrano maggiore efficacia e/o vantaggio intrinseco di utilizzo (es. per via orale anziché per via endovenosa) rispetto agli standard di cura consolidati. Non è importante accelerare l’immissione in commercio di terapie con efficacia equivalente a quella dei farmaci già disponibili, è più urgente valutare l’efficacia dei nuovi antibiotici sui batteri che hanno sviluppato resistenze, nonché la sicurezza, la durata e la via di somministrazione ottimali, oltre ai loro costi.
Gli studi clinici randomizzati adattabili aRCT
Gli autori dello studio si sono basati sull’esperienza maturata per trovare trattamenti efficaci per altre gravi malattie infettive come Ebola e hanno proposto una soluzione alternativa: Rct adattabili (aRCT) nei quali è possibile modificare in modo controllato i parametri mentre sono ancora in corso sulla base dei dati intermedi.
In questo modo, i dati disponibili degli RCT di non inferiorità sono utilizzabili per produrre nuove e consistenti evidenze scientifiche in modo da fornire in tempi brevi i migliori trattamenti disponibili senza che l’integrità della ricerca scientifica sia minata.
Secondo gli autori, gli aRCT possono essere integrati nei programmi di controllo delle infezioni caratterizzate da numerosi casi di multi-farmaco-resistenza.
Gli aRCT possono essere utilizzati anche in ambito post-marketing, magari per verificare l’efficacia dell’antibiotico in popolazioni di pazienti (proprio come quelli con infezioni da batteri multiresistenti) precedentemente escluse dagli studi.
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