Una meta-analisi di dati di studi di fase III pubblicata sul Journal of Clinical Oncology conferma quanto già emerso con i precedenti dati e dimostra che la terapia di mantenimento con lenalidomide ritarda la progressione della malattia mantenendo la risposta terapeutica nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali.

La terapia di mantenimento con lenalidomide ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza globale riducendo il rischio di decesso del 25% rispetto a placebo/sola osservazione. Non sono stati individuati nuovi segnali di sicurezza.

Una meta-analisi mostra un beneficio significativo in termini di sopravvivenza globale con la terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi dopo trapianto autologo di cellule staminali
Una meta-analisi mostra un beneficio significativo in termini di sopravvivenza globale con la terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi dopo trapianto autologo di cellule staminali

Celgene International Sàrl, una filiale interamente controllata da Celgene Corporation, ha annunciato che è stata pubblicata sul Journal of Clinical Oncology una meta-analisi di dati combinati di studi di fase III, attribuendo lo stato di “Rapid Communication” perché considerata meritevole di una rapida diffusione. La meta-analisi mostra un beneficio significativo in termini di sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con la terapia di mantenimento con Revlimid® (lenalidomide) dopo il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

La meta-analisi ha accorpato i dati di studi di fase III condotti dal Cancer and Leukemia Group B (CALGB) con il supporto del National Cancer Institute statunitense (NCI), dell’Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) e del Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA). Autori dell’articolo peer-reviewed sono Philip McCarthy del Roswell Park Cancer Institute, New York, USA e i suoi colleghi. Philip McCarthy è stato inoltre lead investigator dello studio CALGB.

Nel mese di febbraio 2017, lenalidomide è stato approvato in Europa come terapia di mantenimento dopo ASCT dalla Commissione Europea sulla base dei dati ottenuti negli studi CALGB e IFM.

«Questi importanti dati confermano le informazioni a supporto della recente approvazione della nuova indicazione di lenalidomide come terapia di mantenimento nei pazienti sottoposti al trapianto. La remissione e il controllo a lungo termine della malattia sono gli obiettivi fondamentali del trattamento di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. In questo contesto, lenalidomide ha dimostrato di:

  • ritardare la progressione della malattia,
  • prolungare il tempo alla somministrazione della successiva linea di trattamento,
  • prolungare la sopravvivenza».

«Può essere ora considerato come lo standard di cura per questi pazienti.» – afferma Michel Attal, direttore esecutivo dell’Institut Universitaire du Cancer Toulouse Oncopole e Institut Claudius Regaud (Francia) e autore senior dell’articolo.

La meta-analisi ha combinato i dati di 1208 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi elegibili a trapianto arruolati in tre studi di fase III, randomizzati, controllati (CALGB 100104, IFM 2005-02, GIMEMA RVMM-PI-209). Essa ha dimostrato la superiorità della terapia di mantenimento con lenalidomide (n=605) rispetto a placebo o a nessuna terapia di mantenimento (n=603).

Ad un follow-up mediano di 79,5 mesi per tutti i pazienti sopravviventi, la OS mediana non era stata raggiunta per il gruppo trattato con la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto a 86,0 mesi per il gruppo di controllo (HR, 0,75; IC 95%, 0,63-0,90; p=0,001). Questo equivale a una riduzione del 25% del rischio di decesso con la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al gruppo di controllo. Il tasso di sopravvivenza a 7 anni è stato del 62% con la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al 50% del gruppo di controllo.

L’analisi ha utilizzato un cut-off dei dati al 1 marzo 2015.

È stata inoltre riportata una successiva analisi esplorativa nella pubblicazione utilizzando un cut-off dei dati del 2016 (mediana 88,8 mesi di follow-up tra i pazienti sopravviventi). Questa dimostra una OS mediana di:

  • 111 mesi con la terapia di mantenimento con lenalidomide,
  • 86,9 mesi nel gruppo di controllo.

Il beneficio in termini di PFS precedentemente osservato nei singoli studi è stato confermato nella meta-analisi. La PFS mediana è stata di:

  • 52,8 mesi per il gruppo trattato con lenalidomide
  • 23,5 mesi per il gruppo di controllo,

con una riduzione del rischio di progressione o decesso del 52% con la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al gruppo di controllo (HR, 0,48; IC 95%, 0,41-0,55).

Analogamente, l’endpoint esplorativo PFS2 (tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione o decesso) ha mostrato un beneficio con la terapia di mantenimento con lenalidomide. La PFS2 mediana, infatti, è stata pari a:

  • 73,3 mesi con la terapia di mantenimento con lenalidomide,
  • 56,7 mesi nel gruppo di controllo (HR, 0,72; IC 95%, 0,62-0,84),

con una riduzione del rischio di PFS2 (progressione sulla seconda linea di trattamento o decesso) del 28% con la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al gruppo di controllo. Il tempo mediano al trattamento di seconda linea anti-mieloma è stato prolungato con la terapia di mantenimento con lenalidomide (60,6 mesi) rispetto al gruppo di controllo (32,4 mesi) (HR, 0,57; IC 95%, 0,49-0,66).

Gli eventi avversi occorsi durante il trattamento (TEAE) sono stati analizzati per gli studi CALGB e IFM ma non per lo studio GIMEMA per indisponibilità dei dati. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ai TEAE sono stati pari al 29,1% con lenalidomide e al 12,2% nel gruppo di controllo. Gli eventi avversi più comunemente riportati con la terapia di mantenimento sono stati di tipo ematologico e hanno incluso neutropenia e trombocitopenia. Le infezioni sono state gli eventi avversi non ematologici riferiti con maggiore frequenza.

Se, da un lato, i tassi di incidenza di secondi tumori primari (SPM) sono risultati superiori con la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al Gruppo di controllo (5.3% con lenalidomide vs. 0,8% nel gruppo di controllo prima della progressione di malattia; 6,1% vs. 2,8% prima e dopo la progressione di malattia), nel complesso, il rischio di decesso dovuto a progressione del mieloma multiplo è rimasto superiore a quello dovuto allo sviluppo di un secondo tumore primario.

La European Society for Clinical Oncology (ESMO) ha riportato i dati di questa meta-analisi nelle Linee Guida di Pratica Clinica 2017 per il trattamento del mieloma multiplo, sottolineando i benefici in termini di OS della terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT.

Jean-Yves Chatelan, amministratore delegato di Celgene Italia, afferma:

«Il mieloma multiplo è una malattia devastante. Da quando lenalidomide è stato per la prima volta approvato in Europa nel 2007 per il trattamento del mieloma multiplo, non abbiamo mai smesso di collaborare con la comunità medica. L’obiettivo è rendere disponibile lenalidomide a ogni paziente che possa trarre beneficio da questo farmaco. Ogni nuovo studio o analisi rafforza le nostre conoscenze aiutandoci a rendere questa malattia inguaribile una malattia gestibile».

Lenalidomide è approvato nell’ambito del trattamento del mieloma multiplo. Oltre all’approvazione della CE per la terapia di mantenimento dopo ASCT, è stato approvato negli USA in questa indicazione dall’FDA. È l’unica terapia approvata per questa indicazione.

Lo studio CALGB 100104

CALGB 100104 è stato uno studio multicentrico, di fase III, randomizzato, controllato, in doppio cieco condotto presso 47 centri negli Stati Uniti. Complessivamente, 460 pazienti, di età compresa tra 18 e 70 anni, con mieloma multiplo di nuova diagnosi che avevano ottenuto una malattia stabile o una risposta migliore a 100 giorni dopo trapianto autologo di cellule staminali sono stati randomizzati a ricevere:

  • una terapia di mantenimento con lenalidomide (10 mg/die per 3 mesi, successivamente 15 mg/die)
  • placebo fino a progressione di malattia, comparsa di effetti collaterali intollerabili o decesso.

Lo studio IFM 2005-02

IFM 2005-02 è stato uno studio multicentrico, di fase III, controllato, in doppio cieco, condotto presso 77 centri in 3 Paesi in Europa. Complessivamente, 614 pazienti, di età inferiore a 65 anni, con mieloma multiplo di nuova diagnosi senza segni di progressione di malattia a 6 mesi dopo trapianto autologo di cellule staminali sono stati randomizzati a ricevere:

  • un regime di consolidamento di 2 mesi costituito da lenalidomide in monoterapia, 25 mg/die 21/28 giorni, seguito da terapia di mantenimento con lenalidomide (10 mg/die per 3 mesi, in seguito 15 mg/die),
  • placebo fino a progressione di malattia, comparsa di effetti collaterali intollerabili o decesso.

Lo studio GIMEMA RVMM-PI-209

GIMEMA RVMM-PI-209 è stato uno studio di fase III, multicentrico, in aperto, fattoriale 2 x 2, controllato condotto dalla Fondazione Neoplasie Sangue Onlus (FO.NE.SA Onlus), un gruppo cooperativo indipendente con sede in Italia, su pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi in Italia e in Israele.

Obiettivo primario dello studio era determinare la sicurezza e l’efficacia del regime di associazione melfalan-prednisone-lenalidomide versus melfalan ad alte dosi, dopo terapia di induzione con il regime standard a base di lenalidomide/desametasone seguita da trapianto autologo di cellule staminali nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione (endpoint primario).

Obiettivo secondario era valutare l’efficacia e la sicurezza di lenalidomide come terapia di mantenimento.

Indicazioni di lenalidomide approvate per il mieloma multiplo

Lenalidomide in regime terapeutico di associazione è approvato in Europa, negli Stati Uniti, in Giappone e in circa altri 25 Paesi per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto.

Come monoterapia di mantenimento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali, lenalidomide è approvato in Europa e negli USA.

Lenalidomide in associazione a desametasone, è approvato in circa 70 Paesi in Europa, Americhe, Medio-Oriente e Asia per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia e, in Australia e Nuova Zelanda, in associazione a desametasone per il trattamento di pazienti la cui malattia ha progredito dopo un primo trattamento.

Indicazioni di lenalidomide per altre patologie

Lenalidomide per il trattamento di pazienti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindrome mielodisplastica a rischio basso o intermedio-1 associata a delezione 5q, in presenza o meno di altre anomalie citogenetiche è approvato in

  • Stati Uniti,
  • Canada,
  • Svizzera,
  • Australia,
  • Nuova Zelanda, 
  • Malesia, 
  • Israele,
  • diversi Paesi dell’America Latina,

e in Europa per il trattamento di pazienti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a una sindrome mielodisplastica a rischio basso o intermedio-1 associata a delezione 5q isolata nel caso in cui le altre opzioni terapeutiche si siano rivelate insufficienti o non adeguate.

In Europa e negli Stati Uniti, lenalidomide è approvato per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o con progressione di malattia dopo due precedenti trattamenti, di cui uno comprendente bortezomib. In Svizzera, lenalidomide è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare recidivato o refrattario dopo una precedente terapia comprendente bortezomib e chemioterapia/rituximab.

Lenalidomide non è indicato e non è raccomandato per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) al di fuori di studi clinici controllati.

Articoli correlati

Lenalidomide per il trattamento del linfoma mantellare

Mieloma multiplo

Ixazomib per il mieloma multiplo: parere positivo del CHMP dell’EMA

Ixazomib per mieloma multiplo

Mieloma multiplo. Procedura accelerata per ixazomib

Ixazomib per mieloma multiplo

Pomalidomide per mieloma multiplo

Approvato dall’AIFA l’uso di bendamustina per il mieloma multiplo recidivato

Carfilzomib per il mieloma multiplo

AIC condizionata di ixazomib per il mieloma multiplo dalla Commissione Europea

Lenalidomide per il trattamento di prima linea del mieloma multiplo rimborsabile in Italia