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AIC europea di ocrelizumab per la sclerosi multipla

Il farmaco ocrelizumab di Roche è stato approvato nell’Unione Europea per il trattamento della sclerosi multipla nelle forme recidivante e primariamente progressiva. Rispetto a interferone beta-1a, ocrelizumab ha ridotto in misura significativa tre dei principali marcatori di attività di malattia e di progressione della disabilità. Il suo profilo beneficio/rischio favorevole dimostrato in tre ampi studi di fase III su una popolazione eterogenea di pazienti, compresi quelli con malattia in fase iniziale. Ocrelizumab viene somministrato mediante infusione endovenosa ogni sei mesi e non prevede analisi di routine tra le somministrazioni

M.B.

12 gennaio 2018

Roche annuncia di aver ottenuto la AIC europea di ocrelizumab per la sclerosi multipla recidivante e primariamente progressiva (SMR e SMPP).

Roche ha annunciato che la Commissione europea (CE) ha accordato l’autorizzazione all’immissione in commercio di ocrelizumab per il trattamento di pazienti con:

forme recidivanti attive di sclerosi multipla definite da caratteristiche cliniche o radiologiche,
sclerosi multipla primariamente progressiva in fase iniziale in termini di durata della malattia e livello di disabilità, e con caratteristiche radiologiche tipiche di attività infiammatoria.

In Europa, la sclerosi multipla (SM) colpisce indicativamente 700.000 persone, delle quali circa 96.000 presentano la forma primariamente progressiva. Alla diagnosi, la maggior parte dei soggetti affetti da SM manifesta una forma recidivante (SMR) o SM primariamente progressiva (SMPP).

«L’approvazione di ocrelizumab nell’Unione europea rappresenta una notizia straordinaria. Questo farmaco potrebbe costituire una vera e propria svolta nella concezione e nel trattamento attuale della sclerosi multipla – ha affermato Gianluigi Mancardi, professore ordinario di neurologia e presidente della Società Italiana di Neurologia. – Prima di ocrelizumab, le persone affette da sclerosi multipla primariamente progressiva, che spesso devono far fronte ad importanti limitazioni nella vita quotidiana a causa della malattia, non disponevano di un trattamento approvato che rallentasse la progressione della malattia. Di frequente, le persone con forme recidivanti di SM trattate con i farmaci modificanti la malattia sono costrette a scendere a difficili compromessi tra sicurezza e maggiore efficacia. Ocrelizumab viene somministrato ogni sei mesi e non prevede monitoraggi aggiuntivi. Auspichiamo che ciò consentirà ai pazienti di vivere la propria vita senza pensare al trattamento tutti i giorni o ogni settimana».

«Per i cittadini europei che convivono con la sclerosi multipla, l’approvazione odierna di ocrelizumab da parte della Commissione europea rappresenta un grosso passo avanti nel trattamento della malattia – ha dichiarato Sandra Horning, MD, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. – Ocrelizumab è il primo farmaco ad aver ottenuto l’approvazione per il trattamento della SM primariamente progressiva, una forma debilitante nella quale si accumula rapidamente disabilità irreversibile. Questo farmaco costituisce un’opzione terapeutica altamente efficace per le persone con forme recidivanti di sclerosi multipla. Ci impegniamo a collaborare con gli Stati membri per garantire il prima possibile l’accesso al farmaco da parte delle persone affette da SMR e SMPP che potrebbero trarre beneficio da ocrelizumab».

L’approvazione nell’UE si basa sui dati ricavati da tre studi di fase III del programma sperimentale ORCHESTRA su 2.388 pazienti, i quali hanno soddisfatto l’endpoint primario e quasi tutti i principali endpoint secondari. Dai dati ottenuti in due studi identici di fase III su forme recidivanti di SM (OPERA I e OPERA II) è emerso che ocrelizumab ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto a interferone beta-1a (44 mcg somministrati per via sottocutanea tre volte alla settimana), con l’80 % circa dei pazienti libero da recidive e con una progressione della malattia significativamente più lenta nell’arco di un periodo di trattamento controllato pari a due anni.

Ocrelizumab ha inoltre determinato un aumento significativo delle probabilità di raggiungere lo status NEDA (No Evidence of Disease Activity), condizione nella quale i pazienti non mostrano alcuna evidenza di attività di malattia in termini di nuove lesioni cerebrali, recidive e peggioramento della disabilità, pari al 64 % nello studio OPERA I e all’89 % nello studio OPERA II rispetto a interferone beta-1a ad alte dosi (p < 0,0001 e p < 0,0001).

In uno studio separato di fase III sulla SMPP (ORATORIO), ocrelizumab è stato il primo e unico trattamento a rallentare la progressione della disabilità in misura significativa e a ridurre i segni dell’attività di malattia a livello cerebrale (lesioni alla risonanza magnetica) rispetto al placebo, con un follow-up mediano di tre anni. Le probabilità dei pazienti trattati con ocrelizumab di manifestare progressione della disabilità confermata a tre e a sei mesi si sono rivelate inferiori rispettivamente del 24% e del 25% (p = 0,0321 e p = 0,0365). Rispetto al placebo, ocrelizumab ha inoltre rallentato in misura significativa la progressione della compromissione della deambulazione valutata mediante il test del cammino Timed 25-Foot Walk(riduzione del 29,4%; p = 0,0404).

Gli effetti indesiderati più comuni associati a ocrelizumab in tutti gli studi di fase III sono state le reazioni all’infusione e le infezioni delle vie respiratorie superiori, perlopiù di intensità da lieve a moderata.

L’uso di ocrelizumab è stato approvato in vari Paesi in Nord America, Sud America, Medio Oriente ed Europa orientale, nonché in Australia e Svizzera. Ad oggi sono state trattate con ocrelizumab circa 30.000 persone con SM.

Ocrelizumab

Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, progettato per agire in maniera selettiva nei confronti delle cellule B CD20+, un tipo specifico di cellule immunitarie considerate tra le principali responsabili del danno alla mielina (ovvero la guaina protettiva che ricopre le fibre nervose isolandole e fungendo loro da supporto) e all’assone (cellula nervosa), che si osserva nella sclerosi multipla e che determina disabilità.

Sulla base di studi preclinici, è stato osservato che ocrelizumab si lega alle proteine della superficie cellulare CD20, espresse su alcune cellule B, ma non sulle cellule staminali o sulle plasmacellule, consentendo così di preservare importanti funzioni del sistema immunitario.

Ocrelizumab viene somministrato per infusione endovenosa ogni sei mesi. La prima somministrazione viene effettuata con due infusioni da 300 mg a due settimane di distanza l’una dall’altra. Le successive somministrazioni avvengono con infusione singola da 600 mg.

Studi OPERA I e OPERA II nella sclerosi multipla recidivante (SMR)

OPERA I e OPERA II sono studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, double-dummy, multicentrici, condotti su scala mondiale per valutare l’efficacia e la sicurezza di ocrelizumab (600 mg somministrati per infusione endovenosa ogni sei mesi) rispetto a interferone beta-1a (44 mcg somministrati per via sottocutanea tre volte alla settimana) in 1.656 pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla. In questi studi la sclerosi multipla recidivante è stata definita come SM recidivante-remittente e SM secondariamente progressiva con ricadute. Negli studi sulla SMR, una percentuale analoga di pazienti nel gruppo ocrelizumab ha manifestato eventi avversi gravi e infezioni gravi rispetto ai pazienti nel gruppo interferone beta-1a ad alte dosi.

Lo studio ORATORIO nella sclerosi multipla primariamente progressiva

ORATORIO è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, condotto su scala mondiale per valutare l’efficacia e la sicurezza di ocrelizumab (600 mg somministrati per infusione endovenosa ogni sei mesi, con due infusioni da 300 mg a due settimane di distanza l’una dall’altra) rispetto a placebo in 732 pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP).

Nello studio ORATORIO, il periodo di trattamento in cieco è continuato sino a che tutti i pazienti non avevano ricevuto il trattamento con ocrelizumab o placebo per almeno 120 settimane, e un numero predefinito di eventi di progressione della disabilità confermata (CDP – Confimed Disability Progression) era stato raggiunto in tutto lo studio. Nello studio sulla SMPP, una percentuale analoga di pazienti nel gruppo ocrelizumab ha manifestato eventi avversi ed eventi avversi gravi rispetto ai pazienti nel gruppo placebo.

Risultati delle sperimentazioni registrative di fase III su ocrelizumab

Di seguito si riporta una sintesi dei dati a supporto di tale approvazione, ricavati dagli studi OPERA I, OPERA II e ORATORIO.

I principali dati ottenuti nei pazienti affetti da SMR trattati con ocrelizumab hanno evidenziato:

Una riduzione relativa del tasso annualizzato di ricadute (ARR) pari al 46% e al 47% rispetto a interferone beta-1a nell’arco del periodo di due anni rispettivamente negli studi OPERA I e OPERA II (p < 0,0001 e p < 0,0001).
Una riduzione relativa del rischio di progressione della disabilità confermata (CDP) a 12 settimane pari al 40% rispetto a interferone beta-1a in un’analisi aggregata degli studi OPERA I e OPERA II, secondo la Expanded Disability Status Scale (EDSS) (p = 0,0006).
Una riduzione relativa del numero totale di lesioni in T1 captanti gadolinio pari al 94% e al 95% rispetto a interferone beta-1a rispettivamente negli studi OPERA I e OPERA II (p < 0,0001 e p < 0,0001).
Una riduzione relativa del numero totale di lesioni in T2 nuove e/o aumentate di volume pari al 77% e all’83% rispetto a interferone beta-1a rispettivamente negli studi OPERA I e OPERA II (p < 0,0001 e p < 0,0001).
Un aumento relativo della percentuale di pazienti con nessuna evidenza di attività di malattia (NEDA – No Evidence of Disease Activity) pari al 64% e all’89% rispetto a interferone beta-1a rispettivamente negli studi OPERA I e OPERA II (p < 0,0001 e p < 0,0001).

I principali dati ottenuti nelle persone affette da SMPP trattati con ocrelizumab hanno evidenziato:

Una riduzione relativa del rischio di CDP a 12 settimane pari al 24% rispetto al placebo, secondo la scala EDSS (p = 0,0321).
Una riduzione relativa del rischio di CDP a 24 settimane pari al 25% rispetto al placebo, secondo la scala EDSS (p = 0,0365).
Una riduzione relativa del tasso di progressione della compromissione della deambulazione, misurata mediante il test del cammino Timed 25-Foot Walk,pari al 29,4% rispetto al placebo nell’arco di 120 settimane (p = 0,0404).
Una riduzione del volume delle lesioni cerebrali iperintense in T2 pari al 3,4%, contro un aumento volumetrico del 7,4% nei pazienti trattati con il placebo nell’arco di 120 settimane (p < 0,0001).

Gli effetti indesiderati più comuni associati a ocrelizumab in tutti gli studi di fase III sono state le reazioni all’infusione e le infezioni della vie respiratorie superiori, perlopiù di intensità da lieve a moderata.

La sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica per la quale attualmente non esiste una cura. La SM insorge quando il sistema immunitario aggredisce in modo anomalo la guaina mielinica, provocando infiammazione e danni conseguenti. Il danno nervoso può causare molteplici sintomi diversi, tra cui debolezza muscolare, affaticamento e problemi di vista, determinando in ultima istanza possibile disabilità. La maggior parte delle persone affette da sclerosi multipla manifesta i primi sintomi tra i 20 e i 40 anni di età, e questo fa della malattia la principale causa di disabilità d’origine non traumatica tra i giovani adulti.

La sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) è la forma più comune di malattia ed è caratterizzata da fasi in cui si manifestano nuovi episodi con segni o sintomi (ricadute) o da un peggioramento seguiti da periodi di recupero. I casi di sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) sono circa l’85% dei casi di sclerosi multipla diagnosticati.

Nella maggioranza dei casi la sclerosi multipla recidivante-remittente evolve nella forma secondariamente progressiva (SMSP), in cui c’è un costante peggioramento dei sintomi. Le forme recidivanti della malattia (SMR) comprendono la forma recidivante remittente (SMRR) e la forma secondariamente progressiva (SMSP) con ricadute.

La sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP) è una forma debilitante della malattia caratterizzata da costante peggioramento dei sintomi, generalmente senza periodi distinti di remissione e successiva ricaduta. La forma primariamente progressiva (SMPP) riguarda circa il 15% di chi è colpito dalla sclerosi multipla.

Nella SMPP, la disabilità si accumula due volte più velocemente rispetto alla SMR, ossia i soggetti affetti da SMPP potrebbero doversi affidare ad ausili per la mobilità o essere costretti sulla sedia a rotelle, non essere in grado di lavorare e dover essere assistiti da altre persone precocemente. Inoltre, in un recente articolo pubblicato sul Multiple Sclerosis Journal è stato riportato che la qualità di vita dei soggetti con SM affetti da disabilità severa (Expanded Disability Status Scale > 7), valutata mediante i punteggi medi di utilità dell’EuroQol 5-Dimension Questionnaire (EQ-5D), risulta tra le peggiori tra quelle associate alle diverse patologie croniche.

Sulle persone che soffrono di SMPP grava un notevole carico e sussiste un’evidente esigenza clinica di iniziare il trattamento il prima possibile per controllare l’attività di malattia e la progressione della disabilità.

In tutte le forme di sclerosi multipla, chi ne è colpito subisce l’attività della malattia – infiammazione del sistema nervoso e perdita permanente di cellule nervose cerebrali – anche quanto i sintomi clinici non sono evidenti o sembrano non peggiorare. Un obiettivo importante nel trattamento della sclerosi multipla è quello di ridurre il prima possibile l’attività della malattia per rallentare la velocità di progressione della disabilità.

Sino ad oggi, nonostante le terapie disponibili che modificano la malattia, alcune delle persone affette da sclerosi multipla recidivante (SMR) continuavano ad avere attività della malattia e progressione della disabilità.